GLP-1的临床应用

基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识出处前言自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。目前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和5种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂.目录一．肠促胰素类药物的发现和发展二．作用机制三．药物分类四．临床应用五．小结一、肠促胰素类药物的发现和发展二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降低血糖的作用。1929年，冯德培等率先命名该物质为“肠抑胃素”（enterogastrone），同年，Zunz等将该物质命名为“肠促胰素”（incretin）1969年，Unger等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联。1964年Elrick等发现了“肠促胰素效应”。肠促胰素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖•尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50％～70％肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。NauckM，Reducedincretineffectintype2(non-insulindependent)diabetes[J]．Diabetologia，1986，29：46·52．肠促胰素GIPGLP-11930年被发现的第一个肠促胰素，早期被命名为抑胃肽1973年被更名为葡萄糖依赖性胰岛素释放肽1986至1987年，Drucker和Orskov等发现。胰高糖素原肠高糖素GLP-1(37个AA)GLP-2(35个AA)胰高糖素（29个AA)肠道L细胞内酶解GLP-1(37个AA)恢复和维持小肠粘膜上皮细胞的完整性水解为生物活性的GLP-1(7-37)，酰胺化为具有活性的GLP-1(7-36)酰胺胰岛α细胞酶解GIP和GLP-1的区别区别点GIPGLP-1编码17号常染色体长臂基因2号常染色体长臂的胰高糖素原基因性质42个氨基酸的肽类物质30个氨基酸的肠肽类激素分泌细胞十二指肠和空肠近端的K细胞分泌由回肠和结肠的L细胞分泌特点T2DMGIP水平N或↑,促INS分泌作用↓，对α细胞无作用促进INS分泌与合成、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌临床应用受限广泛应用1993年，Nauck等对磺脲类药物不能有效控制的T2DM，应用GLP-1后，能够显著降低血糖；当血糖达到正常水平时，持续输注GLP-1血糖仍呈稳定状态，进一步表明了GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖的特征。研究还发现肠促胰素，尤其是GLP-1可对T2DM患者的代谢异常进行多方面的调控。NauckMA．.Diabetologia，1993，36:74l-744．二、作用机制胰岛β细胞I胰岛a细胞GLP-1（1）对胰腺作用GLP-1通过KATP通道释放胰岛素GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。GLP-1通过抑制胰岛α细胞释放胰高糖素而降低血糖。GLP-1对胰腺的作用还包括保护β细胞、增加β细胞量。（2）GLP-1的胰腺外作用作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，减少餐后血糖波动，减轻体重。作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球高滤过，对肾脏可能起到保护作用。三、药物分类目前有两大类药物：分别为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1，以使体内的GLP-1水平达到药理浓度而发挥作用DPP4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高而发挥作用（1）GLP-1受体激动剂餐时GLP-1受体激动剂（短效）非餐时GLP-1受体激动剂（长效）化合物艾塞那肽、利司那肽阿必鲁肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽半衰期2-5h12h-几天疗效空腹血糖水平中度降低强效降低餐后高血糖强效降低中度降低HBA1C降幅0.8%~1.5%同左胰高糖素分泌降低降低胃排空速率延缓无影响血压降低降低心率无影响或轻度增加（0-2bpm）中度增加（2-5bpm）体重减轻1-5Kg2-5Kg恶心20%-50%缓慢减弱（数周到数月）20-40%快速减弱（4-8周）EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVKGEKGLP-1艾塞那肽(7-37)酰胺蛋白水解失活的位点(DPP-4)7302520715103537艾塞那肽EGFTTSDLSKGHQMEEEAVGPFIWELKNGLRSSGAPPPS7GPFIWELKLSS•~与人GLP-1的同源性为53%•与GLP-1受体结合的亲和力相似•抵抗DPP-4酶的降解•半衰期为2.1小时EGFTTSDVSSAHYLEGGAARGFIWALVLGELG白蛋白GLP-1利拉鲁肽•与人GLP-1的同源性为97%•C-16脂肪酸（棕榈酰）•与白蛋白非共价结合•半衰期为13小时蛋白水解失活的位点(DPP-4)72071037利拉鲁肽KnudsenLB,etal.JMedChem2000;43:1664–1669.EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVAGEL152530(7-37)酰胺（2）DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂商品名HBA1C降幅上市时间生产厂家西格列汀（sitaglptin）捷诺维0.4~1.0%2010年中国上市默沙东沙格列汀（saxagliptin）安立泽2011年中国上市百时美施贵宝/阿斯利康维格列汀（vildagliptin）佳维乐2012年中国上市诺华利格列汀（linagliptin）欧唐宁2013年中国上市勃林格殷格翰阿格列汀（alogliptin)尼欣那2013年12月中国上市日本武田/赛诺菲四、临床应用(一)GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。(1)GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂商品名T1/2清除用法用量HBA1C降幅上市时间生产厂家艾塞那肽（exenatide）百泌达（Baxter）2.4小时肾小球滤过/重吸收/蛋白质降解5ug或10ug,餐前皮下，bid2.1%2005.FDA批准；2009年中国上市百时美施贵宝/阿斯利康利司那肽（lixisenatide）Lyxumis2小时肾小球滤过/重吸收/蛋白质降解10ug-20ug,餐前1小时，qd2013年2月欧洲上市FDA尚未批准赛诺菲安万特利拉鲁肽（liraglutide）诺和力（victoza）11-13小时全部在体内降解（不经过肾清除）0.6mg~1.8mg皮下，qd1.2%2009欧盟上市2010年美国、日本上市2011年中国上市诺和诺德公司艾塞那肽周制剂Bydureon24小时肾小球滤过2mg每周一次1.6%2012年1月27日FDA批准百时美施贵宝/阿斯利康阿必鲁肽（albiglutide)Eperzan6-8天不经过肾清除30mg-50mg每周一次2014年欧洲上市（有心血管风险）葛兰素史克公司杜拉鲁肽（dulagiutide）Trulicity长效0.75-1.5mg每周一次2014年9月FDA批准美国礼来公司(2）GLP-1受体激动剂的适应证适用于成人T2DM。国内批准的适应证：（3）GLP-1受体激动剂的不良反应及注意事项①不良反应：主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等。②注意事项不能替代胰岛素，不适用于T1DM和DKA严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童禁用有少数急性胰腺炎病例报道，胰腺炎禁用在与磺脲类药物合用时适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险。应当告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖②注意事项不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全的（肌酐清除率30ml/min)患者。利拉鲁肽在心力衰竭患者中慎用利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌腺瘤综合征患者(MEN2)患者血清中可出现抗体(4)禁忌证GLP-1受体激动剂禁用于对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。(二)DPP-4抑制剂可抑制DPP-4活性，有效减少GLP-1的失活，在生理范围内增加有活性的GLP-1水平，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高糖素水平，发挥降低HbA1c、FPG及2hPG的作用最近临床试验的研究结果证实了阿格列汀和沙格列汀对CVD的长期良好安全性。1、DPP-4抑制剂的临床疗效在国内注册的临床试验结果2、DPP-4的适应证适用于成人T2DM。国内批准的适应证：适应证捷诺维沙格列汀维格列汀适当患者的初始治疗√√√与二甲双胍联合初始治疗√√与噻唑烷二酮类联合初始治疗√与二甲双胍联用√√√与磺酰脲联用√√√与噻唑烷二酮类联用√√√与胰岛素联用√√与磺酰脲+二甲双胍联用√与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用√与胰岛素+二甲双胍联用√√DataonMSDfileDPP-4抑制剂国外获批的适应症DPP-4抑制剂的用法DPP-4抑制剂商品名用法用量西格列汀（sitaglptin）捷诺维100mg,qd沙格列汀（saxagliptin）安立泽5mg，qd维格列汀（vildagliptin）佳维乐50mg,Bid利格列汀（linagliptin）欧唐宁5mg，qd阿格列汀（alogliptin)尼欣那25mg，qd(1)不良反应主要有鼻咽炎，头痛、上呼吸道感染、低血糖等。很少见的不良反应有超敏反应、血管神经性水肿等。沙格列汀可明显增加心力衰竭住院的风险，但不增加死亡风险。(2)注意事项不能用于T1DM、DKA、妊娠期、哺乳期妇女以及儿童。3.DPP-4抑制剂的不良反应及注意事项②在肾功能不全患者中的应用：DPP-4抑制剂商品名轻度肾功能不全中度肾功能不全重度肾功能不全及需要透析的终末期肾病西格列汀（sitaglptin）捷诺维√1/21/4沙格列汀（saxagliptin）安立泽√1/2不推荐维格列汀（vildagliptin）佳维乐√不推荐不推荐利格列汀（linagliptin）欧唐宁√√√阿格列汀（alogliptin)尼欣那√1/21/4在肝功能不全患者中的应用：DPP-4抑制剂商品名轻度肝功能不全中度肝功能不全重度肝功能不全西格列汀（sitaglptin）捷诺维√√不推荐沙格列汀（saxagliptin）安立泽√不推荐不推荐维格列汀（vildagliptin）佳维乐不推荐转氨酶正常上限3倍利格列汀（linagliptin）欧唐宁√√√阿格列汀（alogliptin)尼欣那不推荐不推荐不推荐④超敏反应DPP-4抑制剂商品名超敏反应西格列汀（sitaglptin）捷诺维上市后发现有严重超敏反应（包括过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）沙格列汀（saxagliptin）安立泽在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损伤报告，使用中观察皮肤病变。上市后有报告严重超敏反应维格列汀（vildagliptin）佳维乐在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损伤报告，使用中观察皮肤病变利格列汀（linagliptin）欧唐宁上市后发现严重皮肤不良反应，临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应（荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）。阿格列汀（alogliptin)尼欣那上市后有报告严重超敏反应⑤沙格列汀及维格列汀含有乳糖，罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、