肾病综合征血栓栓塞--丁国华教授

肾病综合征血栓栓塞并发症的防治武汉大学人民医院肾内科武汉大学泌尿系疾病研究所丁国华内容提要•肾病综合征血栓栓塞的临床研究•肾病综合征血栓栓塞的机制•肾病综合征血栓栓塞的诊断•肾病综合征血栓栓塞的防治•肾综是常见肾脏疾病，成人年发病率在3/100,000•临床特点：大量蛋白尿，超过3.5g/d低蛋白血症,血浆白蛋白低于30g/L水肿高脂血症•病因：原发与继发•并发症：感染、血栓栓塞、急性肾损伤、代谢紊乱等概述NS血栓的发生率•Rayer首先报道NS肾静脉血栓形成（1840年）•NS合并血栓发生率10%-40%•NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.4%，肺栓塞为14.0%•膜性肾病并发RVT：30%～45%•是NS“难治”或患者致死致残的原因CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28StudyMN（%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Llach,etal.29.022.220.025.09.8Chugh,etal.42.920.026.3025Velasquez,etal.60.040.0NS28.650.0Wagoner,etal.51.9NSNSNSNSTotal37.026.224.118.828.3Kerlinetal,ClinJAmSocNephrol,7:513-520,2012NS并发肾静脉血栓的发生率（国外研究）研究者NSRVT发生率（%）MNRVT发生率（%）栾晓晨（1988）261350.0---王淑娟（1990）1004646.0261246.2吴兆龙（1995）601220.07228.6研究者NSPE发生率（%）MNPE发生率（%）章友康（1996）421433.312541.7陈楠（2001）543259.3---NS并发血栓的发生率（国内研究）膜性肾病VTE发生率（中国）•100例MN伴NS，CT血管成像•36例（36%）并发VTE；D-二聚体+：94.4%血栓部位例数(%)肾静脉33下腔静脉19生殖静脉5髂静脉2腘静脉2肺动脉栓塞17平均每例2.2处血栓李世军.肾脏病与透析肾移植杂志,2012;21（1）:29-34肺动脉栓塞多合并静脉血栓静脉血栓部位例数（%）N=17RVT+下腔静脉血栓11（64.7%）RVT4（23.5%）腘静脉血栓1（5.9%）无静脉血栓1(5.9%)总数16（94.1%）李世军.肾脏病与透析肾移植杂志,2012;21（1）:29-34•根据常规尸体解剖，医院死亡者10-25%与肺栓塞（PE）有关•住院患者大约1%死于PE•2/3死亡在1-2小时内发生•90%以上PE患者血栓来源于下肢深静脉•怀疑DVT的病例用客观检查得到证实的比例30%VTE:沉寂的“杀手”•肾静脉血栓（RVT）•肢体深静脉血栓形成(DVT)•肺栓塞(PE)•其他部位静脉血栓形成CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28NS血栓形成的常见部位NS血栓栓塞并发症风险显著高于非NSTheAmericanJournalofMedicine,2008,121:226-230内容提要•肾病综合征血栓栓塞的临床研究•肾病综合征血栓栓塞的机制•肾病综合征血栓栓塞的诊断•肾病综合征血栓栓塞的防治肾病综合征血栓形成的机制（一）NEnglJMed;368(10):956-958,2013肾病综合征血栓形成的机制（二）GBM通透性↑低白蛋白血症液体从血管漏出尿液丢失凝血抑制物,纤溶酶原增加肝脏合成纤维蛋白原、凝血因子等↑血小板聚集↑血液浓缩高凝状态类固醇治疗利尿剂高脂血症血栓素A2↑纤溶活力↑血栓形成肾病综合征-血栓形成常见病因原发性•膜性肾病（MN）50%•膜增殖性肾炎（MPGN）•微小病变（MCD）•局灶节段肾小球硬化（FSGS）•IgA肾病（IgAN）继发性•系统性红斑狼疮（SLE）7%•糖尿病肾脏（DN）•肾脏淀粉样变75%•溶血尿毒症综合征•抗心肌磷酯抗体综合100%•坏死性血管炎TheriskofVTEovertimebytypeofGNKidneyInt.2012Jan;81(2):190-5血栓形成:危险因素评估永久性危险因素年龄(41-60岁:1分),(61-70岁:2分),(70岁:3分)以前有DVT/PE病史(3分)静脉曲张肥胖(20%理想体重)肾病综合症以前的制动史(72小时)糖尿病盆腔或长骨骨折病史下肢水肿、下肢溃疡、静脉瘀血恶性肿瘤严重感染,激素治疗高凝状态加重因素预计卧床72小时MI,CHF卒中晶体输液(24小时5升)创伤住院前卧床休息(72小时)长期限制活动的旅行,飞机或汽车(住院前1周内这种旅行4小时)妊娠期或刚生产之后(1个月)炎性肠道疾病内容提要•肾病综合征血栓栓塞的临床研究•肾病综合征血栓栓塞的机制•肾病综合征血栓栓塞的诊断•肾病综合征血栓栓塞的防治NS肾静脉血栓临床表现•突然出现剧烈腰痛•难以解释的血尿增多•难以解释的尿蛋白增加•难以解释的肾功能急剧下降•肾病综合征病人出现顽固性的激素抵抗•肾病综合征病人出现肺栓塞或其他部位栓塞重大栓塞(肺循环50%以上)–呼吸衰竭–心力衰竭–死亡大分支或广泛小分支栓塞–呼吸困难、胸痛、咯血小分支无症状栓塞–右心室扩张–肺动脉高压肺栓塞的临床表现NS并发血栓症状隐匿•33例并发RVT者：仅24.2%有临床症状肾区胀痛14.7%肉眼血尿5.9%AKI1例•17例PE，9例有症状：5例（29.4%）胸闷、呼吸困难4例（23.5%)胸痛、咯血李世军.肾脏病与透析肾移植杂志,2012;21（1）:29-34•一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）•双侧肢体周径不对称（深静脉血栓）•不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE）•动脉缺血症状NS伴以下症状应高度考虑血栓NS血栓的诊断：提高警惕•NS患者均需评估血栓风险和可能性•血栓高风险患者：超过8周NS不缓解，尤其原发病为MN严重NS:Alb20g/L,伴血液浓缩(Hb16g/dl)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症NS复发:尤其复发初期、并伴有超大量蛋白尿（10g/d）血浆ATIII低下（20ug/dl）磷脂抗体阳性或有血栓史•血浆D-二聚体升高（0.5mg/L）NS血栓的确诊：影像学检查彩色多谱勒检查：DVT或RVTCTA、MRA、RNV、血管造影肺通气灌注显像内容提要•肾病综合征血栓栓塞的临床研究•肾病综合征血栓栓塞的机制•肾病综合征血栓栓塞的诊断•肾病综合征血栓栓塞的防治血栓的抗凝治疗原则•抗凝是VTE最基本的治疗，疑诊VTE，即应给予抗凝•对于急性DVT或PE，推荐肠外抗凝剂（1B）•低分子肝素或磺达肝癸钠治疗优于静脉（2C）或皮下注射（2B）普通肝素治疗•对于近端DVT或PE患者，推荐抗凝治疗持续3个月（1B）•长期抗凝治疗首选维生素K拮抗剂•去除诱因及原发病的治疗（ANTITHROMBOTICTHERAPYANDPREVENTIONOFTHROMBOSIS,9THED:ACCPGUIDELINES）GordonH.Guyatt,etal.CHEST2012;141(2)低分子肝素抗凝治疗方案•那曲肝素(速碧林)每次86U/Kg或达肝素钠（法安明）100U/kg,每日2次，皮下注射，可在药物注射4h后行抗Xa因子检测•手术或肾活检24h后可使用LMWH推荐24h内开始口服华法令肝素抗凝方案•肝素静脉注射：80U/Kg,或5000UIV,后续以18U/Kg/h或1300U/h速度持续静脉泵入，使APTT的国际标准化比值（INR）延长1.5-2.5倍肝素类药物的局限性•需皮下或静脉注射给药•肝素诱导的血小板减少症（HIT）•长期应用有导致骨质疏松的风险•NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法林使用方案•指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从3mg开始，视INR值调整剂量•治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.0后（连续2天），可停用LMWH•CYP2C9和VKORC1的多态性造成华法林剂量个体差异大•可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗华法林的局限性•治疗窗窄–很难保持在治疗剂量范围内•易受药物、食物干扰•起效慢(5d)•出血风险增加•需频繁监测INR•患者依从性差华法林血栓华法林出血剂量血栓出血治疗窗窄Anselletal.Chest.2004Sep;126(3Suppl):204S-233SHirshetal.Chest2004Sep;126(3Suppl):188S-203S华法林治疗--凝血功能监测•INR未达标前应每天监测INR，连续2天INR稳定在2～3后，每周监测2-3次持续1-2周•如果结果稳定可再减少监测次数•INR值持续稳定，监测次数可减少到1次/4周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR新型抗凝药物的作用靶点NatureReviewsDrugDiscovery8,353(May2009)利伐沙班治疗VTE的临床应用•利伐沙班（拜瑞妥）治疗急性DVT：早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12月，疗效不劣于传统抗凝治疗：低分子肝素-华法令疗法•固定剂量，不需监测凝血指标•VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗剂治疗6-12m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照VTE溶栓指征和方法•PE急性大面积PE（出现休克与低血压者）且无溶栓禁忌外周静脉给药而非经导管给药2h给药法：r-tPA50mg；链激酶150万u持续静脉滴注2h•急性广泛近端DVT症状14d,一般情况良好，预计生存期1y经导管局部或外周静脉给药•肾静脉血栓急性双侧、伴ARF、伴腔静脉血栓KDIGO指南：IMN预防性抗凝•IMN合并肾综预防性抗凝治疗目前缺乏RCTs临床研究•KDIGO建议IMN肾综病人其血清白蛋白25g/L且伴有血栓形成或其它危险因素时应考虑预防性抗凝治疗•预防性抗凝可用华法林《KDIGO肾小球肾炎临床实践指南》,2012NS预防性抗凝指征NS出现以下一项或多项高危因素，应常规抗凝治疗：•NS＞8周不缓解，血清白蛋白≤20g/L，胆固醇12ｍmol/L•纤维蛋白原≥600mg/dl，血小板300×109/L,Hb160g/L•抗凝血酶III20mg/dl•血浆D-二聚体0.5mg/l•抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者•有中心静脉导管者•长期卧床或有血栓栓塞病史者李世军，CNDT，2012NS预防性抗凝治疗方案•低分子肝素：80-100u/kg，1-2次/d，皮下注射•华法林：小剂量开始，INR在2.0-3.0•利伐沙班：10-20mg/d预防肾综静脉血栓栓塞的新方法-英国皇家学院肾脏病与移植中心Medjeral-Thomas,N,etal.CJASN.9(3):478-83,2014血清白蛋白＜2.0g/dL血清白蛋白＜2.0g/dL大于三个月者，换用小剂量华法林口服，维持INR在1.5-2.5无需预防用药阿司匹林75mg/d血清白蛋白＞3.0g/dL血清白蛋白2.0-3.0g/dL低分子肝素20mg/d，皮下注射总结NS患者是发生血栓的高危人群，发生率高，致残致死率高NS合并VTE的诊断应结合临床、生化指标和影像学检查，常规监测D－二聚体，避免漏诊合理选择抗凝药物，注重预防性抗凝治疗谢谢！