药物临床试验方案的常见问题分析

ChineseJournalofDrugApplicationandMonitoring2009Vol.6No.6368研究方案是由主要研究者与申办者共同制定的，是临床试验实施的依据，其水平高低直接影响到药物临床试验的质量。不适当的方案本身就可以导致试验方案违背、原始数据无法溯源、受试者脱落、试验超期、不符合伦理等质量问题。我国国家食品药品监督管理局对药物临床试验方案的内容作了明确的规定[1]，并逐步发布或更新了各类药物临床试验指南，在很大程度上提高了临床试验方案的设计质量和规范。但是，在临床试验实践过程中，仍存在较多的共性问题。1受试者入选/排除标准不明确或过于严格入选标准过于笼统，研究者对入选条件有各自的认识，产生歧义，从而使得本不应该入选的患者进入临床试验，并导致各试验中心的基线不一致。如某抗肿瘤新药治疗肺癌的Ⅱ期临床试验，入选标准是“经过二线标准治疗失败或复发的晚期非小细胞肺癌”，而对二线标准治疗没有明确说明化疗方案，导致某些中心以培美曲塞（或多西他赛）+顺铂为标准治疗，而某些中心因为医保患者报销困难，而将其他药物作为标准化疗，引起患者入选偏移。入选标准过于严格，会造成受试者入组困难或脱落率增加，不能按时完成临床试验。如某抗菌药物治疗中、重度呼吸系统感染临床Ⅲ期临床试验，入选标准要求“细菌阳性率达80%”，而实际上三甲医院痰液细菌检出率也不超过40%，造成大量受试者脱落。方案中入选标准是受试者纳入的标准，应包括疾病的诊断标准，入选前患者相关的病史、病程和治疗情况，以及其他相关的标准，如年龄、性别等。排除标准主要是影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其他治疗、合并疾病和妊娠等，容易造成失访或脱落的情况等。入排标准应尽量明确，尤其对于目标适应证应有明确的定义或描述，对于容易混淆的概念予以明晰，指标尽可能量化，具备可操作性。药物临床试验方案的常见问题分析王瑾，柴栋（解放军总医院药材处，北京，100853）摘要目的：结合临床试验实践探讨药物临床试验方案中存在的问题。方法：结合本院药物临床试验开展实际案例，就受试者入选/排除标准、试验程序与临床常规诊疗习惯差异、评价指标、试验对照设计及受试者的知情同意等方面，分析临床试验方案缺陷及注意事项。结果：药物临床试验方案本身会对临床试验质量造成显著影响。结论：科学、伦理、可操作是临床试验方案关注的重点内容。关键词临床试验方案；常见问题中图分类号：R95文献标识码：A文章编号：1672–8157(2009)06–0368–03AnalysisoftheCommonProblemsinClinicalTrialProtocolWANGJin,CHAIDong(PLAGeneralHospital,Beijng,100853)ABSTRACTObjective:Todiscussthecommonproblemsinclinicaltrialprotocoldesigncombinedwithclinicalpractice.Methods:Thefaultinessofclinicaltrialprotocolandattentionswerediscussedinrespectoftheselectionandexclusioncriteriaofsubjects,thedifferenceoftestprocedureandconventionaltreatmentinclinicalpractices,assessmentindexes,testcontrolledtrialdesignandtheinformedconsentdocumentofsubjectsaccordingtotheactualcasesinourhospital.Results:Theprotocolcansignificantlyaffectthequalityofclinicaltrial.Conclusion:Weshouldpaymoreattentiontothescience,ethicandoperabilityinclinicaltrialprotocol.KEYWORDSClinicaltrialprotocol;Commonproblem[作者简介]王瑾，女，副主任药师，主要从事医院药事管理方面的工作。药事管理中国药物应用与监测2009年第6卷第6期3692试验程序与临床常规诊疗习惯差异较大临床试验是研究者日常临床工作的一部分，因此试验方案中，除了确实为评价药物安全性和有效性的特殊考虑外，随访过程应尽可能符合临床常规，否则容易造成受试者脱落。如临床常规肿瘤化疗在每周期开始前检测血常规，而某肿瘤化疗药物临床试验中，每2个月化疗1次，却要求每1个月检测一次血常规。大多数患者尤其是外地患者不可能仅因做一次血常规来院，造成原始数据无法采集，试验脱落率高，研究质量下降。同时，该方案中，受试者需连续接受试验药物化疗14d，而临床常规化疗患者需住院3~7d，研究人员很难入组受试者。药物临床试验中使用昀常规的方法、昀成熟的手段、昀经典的指标能减少影响因素，降低偏倚，客观地评价新药的安全性和有效性。同时，试验程序符合临床诊疗习惯，使研究者方便操作，可以保证原始数据的可溯源性，减少方案违背。3评价指标不明确或不符合指导原则试验方案中应该遵照指导原则或临床公认标准，明确评价指标和评价时间点，否则会引起统计专家迷惑。如抗高血压药物试验方案中仅写明主要疗效评价指标为舒张压，既没有明确评价的时间点在给药后第几周，也没有明确是舒张压降低值，还是舒张压达标率。评价指标包括有效性和安全性评价。安全性评价指标主要有实验室检查的异常标准和不良事件的发生情况。有效性评价包括主要疗效指标和次要疗效指标，主要疗效指标应尽可能用临床统一认知的客观指标。如糖尿病药物主要疗效指标是糖化血红蛋白降低值，高血压药物主要疗效指标是舒张压降低值，抗肿瘤药物Ⅲ期临床试验主要疗效指标是患者的中位生存期等。如没有客观指标，也应尽可能应用量化的综合评分，如治疗类风湿关节炎药物的DAS评分。4试验对照设计不合理对照的目的在于屏蔽干扰因素，以观察干预因素带来的治疗效应。对照一般有安慰剂、阳性药物对照。临床试验的重要目的之一，在于确定恰当的治疗剂量，考察药物的量效关系，也是临床试验常规目的之一，因此临床试验中也有不同剂量组的对照研究。不设置恰当的剂量对照，会影响恰当的治疗剂量的判断。在某抗高血压药物的临床试验中，其探索性临床试验阶段，设5mg和10mg两个剂量组，但试验结果在5mg和10mg并未观察到量效关系，同时由于没有设定安慰剂对照，导致整个试验无法做出药物的有效性判定。通常建议在对照组中设安慰剂组，在剂量探索性研究中，如果不同剂量组疗效显示不出差别，该安慰剂组有助于判断该研究药物是否有效；如果不能设安慰剂组，则设立不同剂量组或阳性对照组。在进行量效关系剂量设计时，应注意根据安全性研究资料，选择足够宽的药物剂量范围，设置低剂量组以用确定昀小有效剂量；昀大剂量可接近昀大耐受量，尽可能获得的量效关系曲线；设立阳性药物对照，应注意在“公认有效，类同可比”的原则下选用阳性对照药物及其给药方案。5方案中未说明特殊患者的知情同意过程科学和伦理是对临床试验的基本要求。伦理委员会和知情同意书是保护受试者权益的重要手段。伦理委员会对方案审查时特别关注试验中是否保护了受试者，尤其是弱势群体的权益。我国GCP也规定方案中必须包含伦理考量。不合适的知情同意过程是临床试验被伦理委员会否决或要求修改的常见原因。如某治疗白血病药物的临床试验中，受试者年龄范围为1~18a，但对儿童的知情同意程序未作特殊规定，被伦理委员会要求修改。临床试验中应充分保护受试者的权益，对于弱势群体的知情同意过程或方法应在方案中予以明确。对儿童或有严重精神障碍或痴呆者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书。对儿童受试者，如果该儿童能做出参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。受试者及其代表不识字，在整个知情同意讨论中应有一位公正的证人在场。在受试者口头同意参加试验，或他或代表在知情同意书上签署姓名和日期后，这位公正的证人签名，证明全部试验内容已向该受试者或其代理人解释清楚。在紧急条件下，当受试者不可能预先同意时，应征得可接受的合法代表(如在场)的同意；如果无法找到可接受的合法代表，但若是从其昀佳临床益处出发，该受试者仍然可以入选，其后必须尽快将试验告知该受试者和/或其可接受的合法代表，并签署书面知情同意书。各国、各地区根据不同卫生政策，制定了不同的GCP，但其核心内容均是保证药物临床试验的伦理性和科学性。在很多情况下，试验的伦理性和科学性有药事管理ChineseJournalofDrugApplicationandMonitoring2009Vol.6No.6370对立的方面，如科学性往往要求更多的侵入性检查，而可能对患者造成伤害，当这两者冲突时，伦理性永远是第一位。但是试验是否伦理的首要评价点就是该试验是否有价值，是否正确，这也对试验设计的科学性做出要求[2]。同时临床试验与常规临床工作密切相关，方案的可操作性值得关注。因此主要研究者和申办者撰写出研究方案后，应组织临床试验筹备会议，根据前期临床研究资料进行设计和审核，与其他研究者及生物统计专家一同探讨，研究程序是否合理可行，重要试验参数和指标选择是否正确，尤其是入选/排除标准设置是否能够满足试验的科学性需要，方案潜在风险是否远大于受益等。参考文献[1]国家食品药品监督管理局.药物临床试验管理规范[S].2003年.[2]约翰.I.加林，弗雷德里克.P.奥格尼本.临床研究原理与实践[M].张玉峰，高丽辉，黄碧宏，等，译.北京：科学出版社，2008.（收稿日期：2009-07-02修回日期：2009-10-08）药事管理1临床资料患者，女，49岁，因患有腰椎间盘突出症及风湿性关节炎于2008年7月29日来院就诊，既往无药物及食物过敏史，昀近也未用任何药物。就诊时查体，生命体征正常，心、肺、腹部未发现明显异常阳性体征。首先给予注射用鹿瓜多肽（绵舒，黑龙江迪龙制药有限公司，批号20080209）24mg加入5%葡萄糖注射液250mL静脉滴注，输入约5mL后，患者出现胸闷、心慌、全身潮红、呼吸困难、血压骤降至69/51mmHg（1mmHg=0.133kPa），T37.6℃，P112次·min-1。考虑为鹿瓜多肽引起的过敏性休克，立即停药，给予氧气吸入，静推肾上腺素1mL，地塞米松10mg，以及补液等治疗。数分钟后，患者呼吸困难明显减轻，其他症状逐渐缓解，血压及其他生命体征缓慢恢复正常。之后未再使用注射用鹿瓜多肽，也没有再出现上述不良反应。2讨论患者既往无药物及食物过敏史，就诊前未用任何药物，治疗过程中也未曾并用其他药物，另外，患者之后未使用注射用鹿瓜多肽，而且再也没有出现上述不良反应，故可确认为静脉滴注鹿瓜多肽所致的过敏性休克。过敏性休克是指具有过敏体质的人在过敏原的作用下，产生过敏反应致血管蓦然扩张而引起的休克，属Ⅰ型变态反应，发展非常急速。据统计，约50%的过敏性休克发生在过敏原作用5min以内，为急性过敏性休克[1]，若不及时处理，常可危及生命。注射用鹿瓜多肽是复方制剂，由鹿科动物梅花鹿的骨骼和葫芦科植物甜瓜的干燥成熟种子，经分别提取后制成的无菌冻干品。主要含有骨诱导多肽类生物因子、甜瓜籽提取物、多种游离氨基酸、有机钙和磷等成分[2]。适用于风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，各种类型骨折，创伤修复及腰腿疼痛等。其不良反应较少发生，可能出现发热或皮疹，但此次发生的不良反应较为严重，非药品说明书所记载。该例过敏性休克的出现，可能是由于鹿瓜多肽的有效成分较复杂，而患者可能对该药中的某一成分诸如蛋白质、苷类和糖类等敏感所致，因这些成分均可刺激机体产生相应的抗体，引起过敏。借此，提醒临床工作者在用药过程中要加强对注射用鹿瓜多肽的监测，对既往无过敏史患者也应警惕出现过敏反应的可能，用药过程中应密切观察，一旦发生不良反应，立即停