第六章-表观遗传学

第六章表观遗传学（epigenetics）xx马骡驴骡骡子更象谁？表观遗传学主要内容：第一节表观遗传概述第二节表观遗传调控机制第三节表观遗传研究的应用第一节表观遗传概述一、表观遗传现象分子生物学的中心法则（entraldogma）碱基序列（基因）决定性状，序列改变，引起性状的改变。影响基因表达的遗传变异因素基因突变（错义突变）基因缺失/倍增染色体结构及数目变异问题：基因表达的变化（或性状的变化）一定是DNA序列变异的结果吗？BUT…“Someauthorsusetheterm“variation”inatechnicalsense,asimplyingamodificationdirectlyduetothephysicalconditionsoflife;and“variations”inthissensearesupposednottobeinherited;butwhocansaythatthedwarfedconditionofshellsinthebrackishwatersoftheBaltic,ordwarfedplantsonAlpinesummits,orthethickerfurofananimalfromfarnorthwards,wouldnotinsomecasesbeinheritedforatleastafewgenerations(Darwin,1859)?”Lamarckwasthefirstmanwhoseconclusionsonthesubjectexcitedmuchattention.Thisjustlycelebratednaturalistfirstpublishedhisviewsin1801...hefirstdidtheeminentserviceofarousingattentiontotheprobabilityofallchangesintheorganic,aswellasintheinorganicworld,beingtheresultoflaw,andnotofmiraculousinterposition.（Darwin,1861）Jean-BaptisteLamarck(1744-1829)获得性遗传（Inheritanceofacquiredcharacteristics）问题环境的作用能否改变个体的遗传特性，并传递给下一代?这种被称为“拉马克学说”(Lamarckism)的观点一直被正统的生物学家拒之门外。一种结论：个体在发育和生长过程中获得的环境影响，被遗传给了后代。什么决定基因？大自然(环境)如此丰富多彩、如此变化不停，很难想象，对于一个开放的复杂生命系统，不会打上它的烙印。瑞典一个科学家小组的研究:对于生于1890-1920年的瑞典男人的孙辈而言，如果其祖父在青少年期间吃得很好，那么孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饥饿中长大的．那么孙辈死于心脏病的机会就很少。也就是说，祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。人类同卵双生的孪生子：具有完全相同的基因组，在同样的环境下成长，俩人的气质和体质应该非常相似。实际情形：一些孪生子的情况并不符合预期的理论。往往在长大成人后出现性格、健康方面的很大差异。这种反常现象长期困扰着遗传学家。现在科学家们发现：可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰．这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。Science7April2000:Vol.288.no.5463,p.38WasLamarckJustaLittleBitRight?MichaelBalterAlthoughJean-BaptisteLamarckisrememberedmostlyforthediscreditedtheorythatacquiredtraitscanbepasseddowntooffspring,newfindingsinthefieldofepigenetics,thestudyofchangesingeneticexpressionthatarenotlinkedtoalterationsinDNAsequences,arereturninghisnametothescientificliterature.AlthoughthesenewfindingsdonotsupportLamarck'soverallconcept,theyraisethepossibilitythatepimutations,astheyarecalled,couldplayaroleinevolution.Epigeneticscomesofage“Themajorproblem,Ithink,ischromatin…youcaninheritsomethingbeyondtheDNAsequence.That’swheretherealexcitementofgeneticsisnow”(Watson,2003).概念：指基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传表型的遗传学分支学科。EpigeneticsisthestudyofstablegeneticmodificationsthatresultinchangesingeneexpressionandfunctionwithoutacorrespondingalterationinDNAsequence.表观遗传学表观基因组Theepigenomeisacatalogoftheepigeneticmodificationsthatoccurinthegenome.特征:可遗传；可逆性；DNA不变表观遗传学基因表达模式相同的基因型不同的表型一个多细胞生物机体的不同类型细胞基因表达模式(geneexpressionpattern)决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞内DNA的序列信息。基因表达模式的信息标记表观遗传修饰(epigeneticmodification)DNA分子的特定碱基的结构修饰(如胞嘧啶的甲基化)染色质构型重塑(chromatinremodeling)(如组蛋白的构型变化)二、表观遗传学的发展历史1941年，HermannJ.Muller发现Positioneffectvariegation(PEV)——第一种表观遗传学现象。1942年，Waddington提出现代Epigenetics的概念，认为基因型通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同的表型。1958年，R.A.Brink发现paramutation现象。1961年，MaryLyon发现X染色体失活现象。1983年，DNA甲基化的发现。副突变（paramutation）是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化。也就是基因或DNA本身没有变化，属于一种后天的改变。即具有同一位点的两个等位基因之间的相互作用，它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的变化。Paramutation一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默maizeP-rrgene：Myb转录因子Paramutation原因一：染色体发生交联，使得等位基因受到影响；Paramutation原因二：RNA参与调控X-chromosomeinactivation雌性的一条X染色体完全失去活性RainbowCopyCatAllieX染色体失活DNA甲基化SAH,S-adenosylhomocysteine;SAM,S-adenosylmethionine近年来，现代分子生物学认为细胞中信息的表达受两种因素控制：一种是传统意义上的遗传调控，另一种是表观遗传调控—何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。2003年10月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划（HGP）。表观遗传学（epigentics）被认为是遗传学领域中探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新的研究方向。人类基因组：~22，000个基因vs.100,000个蛋白质—可变剪切(AlternativeSplicing)三、人类表观遗传学及表观基因组研究全球最大表观遗传学项目启动2010/09/07南都讯记者刘凡通讯员王静思昨日，深圳华大基因研究院与伦敦国王学院的知名双胞胎研究团队TwinsUK共同发起一项专门针对双胞胎的遗传学项目———Epitwin。该项目为目前全球最大的表观遗传学项目，将对全球5000对双胞胎进行深入研究。据介绍，这个项目计划对双胞胎中的基因进行分别研究，并且在同卵双胞胎间进行比较。与以往研究不同的是，此次研究不是寻找相似之处，而是寻找那些能够解释为什么同卵双胞胎不得同样疾病的差异。这个项目首先将以肥胖、糖尿病、过敏反应、心脏病、骨质疏松症和长寿等为主要研究对象，但研究方法可应用于各种常见性状和疾病。人类表观基因组和疾病联合会于2003年10月正式宣布开始投资和实施旨在解析人类全基因组中表观遗传信息及其与疾病状态相关的特定表观遗传修饰的人类表观基因组计划(HumanEpigenomeProject,HEP)。HEP的提出和实施，标志着与人类发育和肿瘤疾病密切相关的表观遗传学(epigenetic)和表观基因组(epigenome)研究跨上了一个新的台阶。Epigeneticchangeshavebeenassociatedwithdisease,butfurtherprogressrequiresthedevelopmentofbettermethodstodetectthemodificationsandaclearerunderstandingoffactorsthatdrivethesechanges.192millionUSDfor5years(2008to2012)TheinternationalAHEADscientificcommitteewilldiscusstheissueoftheglobalcollaborativeeffortsinlightoftherecentlaunchofNIHroutemapEpigeneticsprogramAHEAD(人类表观基因组与疾病联合会）（AlliancefortheHumanEpigenomeandDisease）计划.NIH-NationalInstitutesofHealth(美国)12.5Meuro2004-20091.7Meuro2005-200810.9Meuro2005-201012Meuro2005-20103.5Meuro2006-200912Meuro2006-2010第二节表观遗传修饰机制DNA甲基化染色质重塑X染色体失活基因组印迹基因表达重新编程RNA编辑与RNA干扰（略）（一）DNA甲基化DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、最重要的表观遗传修饰形式。DNA甲基化指在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase，Dnmt)的作用下，以s-腺苷甲硫氨酸(sAM)为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶第5位碳原子上。甲基化的胞嘧啶多位于CpG岛上。What’sDNAmethylation?C5-methyl-cytosineCH3ONH2123456cytosineDNAmethyltransferaseDNMTCGmONH2123456CpG岛结构基因5’端DNA甲基化的特点不改变DNA的碱基配对特性不改变DNA的编码属性增加额外的信息体细胞可遗传维持甲基化（maintenancemethylation)DNMT1DNA甲基化的遗传机制忠实度：95~98%DNA双链DNMT3从头甲基化（denovomethylation)DNA双链DNA甲基