新药申报指导原则

一．前言凡合成、半合成药物，天然物中提取的单体，以及药物组分中的主要组分，均应确证其化学结构（包括构型）。确证结构的方法，主要采用波谱分析方法，包括IR、UV、NMR、MS，结合经典的理化分析和元素分析。需要时还应增加其它方法，如差热分析、热重分析、粉末X-射线衍射等。手性药物的构型确证，可采用单晶X-射线衍射、旋光光谱（ORD）、圆二色谱（CD），以及化学方法。基本原则是，提供充分的试验数据和图谱，正确进行解析，能够确凿证明药物分子的结构。1．单体：详细解析各波谱数据与结构的关系，推断其化学结构，结合理化分析、元素分析和其它试验结果和数据进行综合论证，得出确证其化学结构的结论。不同来源的单体根据具体情况可选择合适的确证方法，但均以所提供的资料能够充分证实化学结构为原则。2．组分：可分为下列两种情况（1）少组分：即从天然物中提取或生物合成的含有2—4个组分的混合物。一般应将药效成分分离出单体，按单体化合物要求确证其结构，提供其理化试验数据。（2）多组分：应确证其主要药效成分的结构及其它组分的化学类型。确定影响药效和毒性的主要组分，提供有关检测数据及含量。抗生素类各组分的比例要求按“新药审批办法”附件一之说明6中的要求办理。从天然物中提取的含有2—4个组分（少组分）及多组分新药，原则上应使用经典的提取方法或其它分离技术，如制备色谱（TLC，HPLC），分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。在组分多，含量少，难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气相色谱一质谱联用（GC—MS），液相色谱—质谱联用（LC—MS），气相色谱—付利叶红外联用（GC—FTIR），质谱—质谱联用（MS—MS），辅助组分结构的验证及定量分析，但仅此不能作为结构确证的完全和充分的依据。3．测试样品和对照品：测试样品必须是申报资料中所用生产工艺所得，按申报资料中精制方法精制。纯度要求99%，纯度检测按规定方法。应说明精制方法、样品纯度和纯度检测方法，附有关图谱和数据。对照品指申报药物为已知结构药物时，从有合法生产资格的非申报单位得到的符合法定标准的原料药样品，应提供对照品来源的合法证明、批号、提取精制方法、纯度、纯度检测方法及相关图谱。如原料药对照品系从制剂中提取精制，应保证在提取精制过程中药物化学结构未发生改变，此种对照品不能作为晶型测定和与晶型有关的其它图谱（如IR、粉末X—衍射）和理化性质（如熔点、差热分析、热重分析）检测的对照依据。对照品和测试样品应在同一仪器上采用相同条件测试。4．各项确证结构工作均应附原始数据和图谱。附图应为原图的复印件或照片，不得用手工描绘的图谱和对原件有涂改。图谱及图谱上的标记、数据应清晰，并有完整的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编号等记录。5．各项检测数据应按规定列表说明，注明其顺序。有对照品的应将测试品和对照品同一波谱的数据在一个表中对比列出。如有可作参照的文献数据，也可列在同一表中。质谱应附离子裂解图。二、不同类别新药结构确证1．一类新药：一类新药按全新化学单体要求确证结构。应提供充分的试验图谱和数据，完成必要的各项测试，按新化合物要求进行图谱解析和综合解析。如有文献资料，可提供作参考，但不能作为对照，即仅根据与文献数据相符不能作出结构相符的结论。2．二类、四类新药：二类、四类新药指已知化学结构的药物。可以使用对照品。原则上对确证结构的各项资料和图谱数据的要求可比一类新药简略一些。当有合格对照品时，提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，完成了所需的各项目测试，二者完全相同，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出二者化学结构一致的结论。如有文献资料的详细数据和图谱，也可作为参照，但需在与文献资料相同的条件下进行测试。并要对文献提供的图谱和数据的可靠性进行分析。同时要求详尽的图谱解析和综合解析。既无对照品，又无详细文献资料，原则上应按一类新药要求进行结构确证。三．不同化学结构特征的新药结构确证1．手性药物：除已述各项分子化学结构确证工作外，要求提供相应图谱和（或）数据，以证明测试样品是单一光活体或立体异构体混和物，以及混合物的组成情况和比例。不管是单一光活体或立体异构体混合物，均应测定比旋度。单一光活体应确证其绝对构型，首选方法是单晶X—射线衍射（SXRD）。也可选用其它合适方法，如旋光光谱（ORD），圆二色谱（CD）以及化学方法。已知的起始原料构型和化学合成方法的立体选择性也可以作为证据。外消旋体或立体异构混合物。当分子中有多个手性中心（手性轴、手性平面）时，也应确证各组分构型（或相对构型），并测定各立体异构体的比例。如已有实验证据或文献报告显示不同立体异构在药效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用，混合物中各组分的构型确证和比例测定应严格要求和提供充分的图谱、数据。2．不含金属元素的有机盐类或复合物如果药品有效部位是有机酸或碱，为了药用而制成盐或复合物，而盐或复合物的某些波谱测定有困难或不易说明结构，可测定其酸根或碱基的波谱，结合其它试验项目进行结构确证。如生物碱类的无机酸（如盐酸、磷酸）盐或简单有机酸（如酒石酸、枸橼酸等）盐，可采用成盐前的游离碱基进行波谱测定和解析，确证碱基结构后，再经确证成盐情况，最终确证药物结构。如能同时提供成盐前的碱（或酸）及盐的两套波谱和试验数据，是对结构确证更充分和有力的证据。3．金属盐类和络合物除通常要求的各项测试外，还应提供确证分子中金属元素存在和含量的有关图谱和分析数据，以确证分子式。不适于或不能测试金属盐本身的项目，可以用成盐前的酸分子或配位体相应测试代替。4．半合成化合物分子母核的结构为已知并在合成过程中未发生改变的，可适当简化对母核部分结构的确证工作。重点在新的和发生改变的侧链和取代的结构确证，但必须提供证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变，可以结合原料结构和合成路线进行论证和说明。如涉及构型确证，可以按上述同样原则处理，即母核手性中心构型没有改变时，重点在于侧链和取代基中新引入手性中心的构型确定。5．放射性药物放射性新药的结构确证，按“新药审批办法”附件一中“放射性新药申报资料项目及说明”第二部分“药学资料”第六项“确证化学结构或组分的试验资料及文献资料”要求办理。除对分子中放射性核素的测试和确证外，也应提供确证分子结构的其它波谱和测试项目数据。6．生化药品生化药品的结构确证，可参照《生化药药学研究指导原则》的相关内容执行。[1][2]下一页四、申报资料包括内容新药结构测定申报资料须包括的内容及排列顺序如下：（原始图谱、证明文件、测试结果原始记录的复印件，作为附件附后，各项仪器测试均应说明仪器和测试条件）。药品名称（中文）：结构式：分子式及分子量：化学名：中文名英文名测试样品和对照品：来源、批号、精制方法、纯度、纯度测定方法、对照品来源的合法证明。理化性质：熔点、溶解度、比旋度等。元素分析：结果数据表和说明红外吸收光谱：数据表及解析紫外吸收光谱：数据表及解析核磁共振1H谱：注明质子顺序编号的结构式、数据表及解析核磁共振13C谱：注明C原子顺序编号的结构式、数据表及解析其它元素核磁共振谱（19F、31P等）：数据表及解析质谱：数据表离解图解析如有其它分析项目可以顺序后列，如：单晶X—射线衍射（SXRD）粉末X—射线衍射旋光光谱（ORD）圆二色谱（CD）化学基团分析差热分析热重分析测定构型的化学方法综合解析及结论主要参考文献五、对各项波谱和测试具体要求：1．红外吸收光谱（IR）（1）仪器的校正和检定：按中国药典规定，在4000-400cm-1区间录制聚苯乙烯薄膜（厚度约为0.05mn）的红外光谱，对仪器的波数和分辨率进行检定，并报告校正结果或附实测聚苯乙烯膜的红外光谱图。（2）供试品的制备：一般情况下首选压片法（溴化钾片），为避免压片时可能发生的离子交换现象，凡新药是盐酸盐的应比较氯化钾压片法和溴化钾压片法的测定结果。如两法测定结果一致，则仍采用溴化钾压片法，否则应采用氯化钾压片法。为补偿抵销KBr或KCL中可能存在的干扰吸收，参比光路中应放置用同法压制的溴化钾或氯化钾空白片。液体样品可用液膜法测定。有些药物在研磨和压片过程中，其晶型可能发生变化，且此种变化难以完全重复，此时可改用糊法测定，但糊法由于使用的液体石蜡类物质本身具有吸收。例如石蜡在3000-2800、1462、1376及719cm-1处有较强吸收，氟碳在1640-1510、1200-1140、1010-760cm-1有吸收。故解析时应予注意。对于其它的试样制备技术，如衰减全反射法（ATR）一般不作推荐，但必要时可说明原因而使用。（3）制图要求：基线一般控制在90%透光率以上，供试品取量一般控制在使其最强吸收峰在10%透光率以下，但不得载止。对照品的图谱同。（4）图谱解析：尽可能归属每一官能团的特征谱及相关谱带，几何构型与立体构象信息亦应有一定解析，合成过程中与特定基团的变化（如酯化、成盐等）相对应的特征谱带的改变更应解析，但一些似是而非的解析则应予避免。2．紫外一可见吸收光谱（UV-VIS）（1）仪器的校正和检定：仪器应按中国药典规定进行波长校正，并报告测定数据。（2）供试品的制备：通常选择一种易溶的中性溶剂（如水、乙醇或其它适宜的有机溶剂）配成适宜浓度的样品溶液录制UV-VIS光谱。对于发色团上存在酸性或碱性基团的化合物，为获得较多的结构信息，可增加用0.1Mol/L的HCL水溶液或0.1Mol/L的NaOH水溶液作溶剂，依法测定，以观察吸收带的移动情况。对特殊难以制备溶液的情况，可以说明原因。（3）制图要求：光谱图应录制紫外可见区的全部吸收峰，不得有遗漏亦不得有载止峰，最强峰的吸收度不得高于1.0。必要时可分段以不同浓度试样溶液录制图谱。样品因无特定发色团，在紫外可见区无吸收时，可说明情况免报图谱。（4）摩尔吸收系数：为供结构解析，应按照中国药典的规定，在适宜的条件下测定供试液的吸收度，并精确计算摩尔吸收系数。（5）应对主要吸收谱带进行归属，如K带、R带、E带、B带等。3．核磁共振谱（NMR）（1）仪器要求：应使用200MHz以上高分辨NMR仪。对某些结构复杂的化合物，当图谱不能满足要求时，应使用更高性能的仪器。（2）对各项测试条件应有明确、详尽的说明，如仪器型号、规格、溶剂、内标。（3）申报之NMR图谱，通常应有1H谱和13C谱，如分子中含F、P，应提供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换后的1H谱。（4）复杂结构化合物，当一般的1H和13C谱不能对每个质子和碳原子明确归属时，或图谱峰过于拥挤，对解析结果有所疑问，应考虑采用合适的其它技术确证，如1H谱中的各种去偶谱，H—Hcosy，以及局部图形放大，13C谱中的Dept谱，以及H—Ccosy。总之，务求对分子中全部H和C有合理和明确的解析。（5）1H谱解析中所得数据应按规定列表。对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数J。13C谱解析数据也应按归定列表。Dept谱，H—Hcosy谱，H-Ccosy谱的解析和数据，除必要的文字说明外，也可列表，或在1H谱和13C谱数据表中增加相应的栏目列出。4．质谱（MS）（1）应尽量设法获得化合物分子离子峰。当用EI法不能出现分子离子峰时，可试用其它电离源，如CI，FAB，FI，FD等。（2）所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。（3）某些高熔点化合物无法获得满意的质谱图时，可以制备其适宜的衍生物以增加其挥发性，以衍生物的质谱代替原化合物的质谱。（4）某些盐类的质谱难于获得分子离子峰，或挥发性太差时，金属的有机酸盐（或复合物）应提供相应有机酸的质谱，有机碱的盐提供游离碱基的质谱。（5）在大多数情况下，高分辨质谱是提供和确证化合物分子式的有力证据。但它不能反映药品的纯度和结晶水，结晶溶剂，残留溶剂的情况。5．元素分析（1）应详细说明使用仪器、测定方法及条件。特别是对测试样品的预处理方法、条件。（2）分子构成元素中除氧元素外，其余各种元素均应测定其含量。除C、H、N外的