抗精神药物

精神障碍的药物治疗讲义常用精神障碍治疗药物的分类抗精神病药antipsychotics抗抑郁药antidepressants抗躁狂药antimanics又称心境稳定剂mood-stabilizers抗焦虑药anxiolytics精神障碍的药物靶症状精神病性症状（幻觉妄想等）——抗精神病药情感症状（抑郁或躁狂）——抗抑郁药、抗躁狂药焦虑症状（神经症性症状）——抗焦虑药器质性症状（痴呆谵妄等）——脑代谢药等药物治疗与心理治疗的关系重性精神病：药物治疗为主，心理治疗为辅。尤其缓解期应加强心理治疗，促进自知力恢复、提高药物治疗依从性轻性精神病：即神经症性障碍等。心理治疗为主，解决内心冲突；药物治疗为辅，用于减轻症状。一.抗精神病药Antipsychoticdrugsneuroleptics抗精神病药：定义抗精神病药主要用于治疗精神分裂症及其他精神病性精神障碍。30s40s50s60s70s80s90s00sECT氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静硫利达嗪奋乃静典型抗精神病药阿立哌唑非典型抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平奎硫平抗精神病药的发展阳性症状阴性症状情感症状认知损害StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)妄想,幻觉,言语紊乱瓦解性症状,紧张症情感淡漠,意志缺乏疏懒少语,社交退缩注意,记忆执行功能抑郁,焦虑消极自杀敌对攻击社会/职业功能受损精神分裂症治疗目标的演变减少攻击性减少自伤在家属帮助下可以院外治疗控制阳性症状延缓复发控制阴性症状1960s前1960-70s1980s1990s改善社会功能回归社会21世纪„预后良好“病程15年住院时间10%过去1年的门诊患者„预后不佳“病程15年住院时间50%最近3年的住院患者健康者灰质(前额叶)侧脑室第三脑室精神分裂症„预后不佳“„预后良好“丘脑体积Staaletal.,AmJPsychiatry2001抗精神病药：化学结构分类(1)吩噻嗪类氯丙嗪等(详见下一张)硫杂蒽类三氟噻吨等丁酰苯类氟哌啶醇等苯甲酰胺类舒必利等二苯氧氮平类氯氮平其他利培酮等抗精神病药：化学结构分类(2)吩噻嗪类二甲胺侧链：氯丙嗪等哌啶侧链：硫利达嗪等哌嗪侧链：奋乃静,三氟拉嗪,氟奋乃静等抗精神病药：化学结构分类的意义•新药开发–同一基本结构的衍生物–活性化学基团的组合•临床应用–如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效抗精神病药：按效价的分类•低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利例外),对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。如氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登、氯氮平和舒必利等•高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等抗精神病药：效价分类的意义•有助于描述药物副作用与剂量的关系•临床可以根据此特点选择药物抗精神病药：药理作用分类•典型抗精神病药物：又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为中枢多巴胺D2受体阻断，治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高，代表药为氯丙嗪和氟哌啶醇等•非典型抗精神病药物：又称非传统抗精神病药物。其主要药理作用为5-HT2A-D2受体阻断，治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高，代表药氯氮平、利培酮等非典型抗精神病药已成为一线治疗药物•疗效佳，副作用少:–overallefficacy(PANSS,BPRS)–positive&negativesymptoms–Bettersafetyprofile–lessEPS•研究结果与临床相符:–IntegratedDatabase–Meta-analyses–Randomisedclinicaltrials抗精神病药：长效制剂五氟利多氟奋乃静癸酸酯氟哌啶醇癸酸酯三氟噻吨癸酸酯哌普嗪棕榈酸酯抗精神病药：作用机制(1)阻滞多巴胺(DA)受体抗精神病作用(中脑边缘和中脑皮质系统)：经典抗精神病药的临床效价与D2受体阻滞相关主要改善精神分裂症的阳性症状锥体外系副作用(黑质纹状体系统)催乳素升高作用(结节漏斗系统)抗精神病药：作用机制(2)阻滞5-羟色胺(5-HT)受体：可以减轻锥体外系副作用可能与精神分裂症阴性症状的改善有关阻滞去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)受体和组胺受体(H1)：产生多种副作用抗精神病药：作用机制(3)阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用阻滞组胺受体(H1)体重增加、嗜睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用典型抗精神病药——D2受体阻断作用•典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂•主要阻滞D2、M1、H1和1受体多巴胺通路多巴胺通路与典型抗精神病药•黑质纹状体通路——EPS•中脑边缘通路——抗精神病作用•中脑皮质通路——复杂的作用（阴性症状）•结节漏斗通路——催乳素分泌Kasperetal200026266473737588020406080100D2受体占有率(%)n=4n=3n=5n=12n=6n=6n=6氯氮平475mg思瑞康600mg利培酮3mg佐替平225mg奥氮平18mg利培酮8mg氟哌啶醇13mgEPS抗精神病药纹状体D2受体的占有率氯氮平——多受体阻断作用利培酮——5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)•阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状•阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS•中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞抗精神病药：药代动力学吸收：易被肠道吸收分布：血浆蛋白结合率高,过量不易透析清除高脂溶性,易通过血脑屏障代谢：首过代谢肝酶活性个体差异以及酶的抑制和诱导半衰期较长,5~10天达到稳态浓度,可一日一次给药排泄：多数经肾脏排泄,少数经粪及乳汁等排泄抗精神病药：治疗作用•抗精神病作用：抗幻觉妄想作用(治疗阳性症状)激活作用(治疗阴性症状)•非特异性镇静作用：抗兴奋躁动作用•预防疾病复发作用抗精神病药：适应症精神分裂症的治疗与复发预防躁狂发作的控制具有精神病性症状的非器质性精神障碍的治疗具有精神病性症状的器质性精神障碍的治疗抗精神病药：禁忌症禁用重症肌无力阿狄森氏病青光眼既往或目前有骨髓抑制者慎用肝、肾、心血管疾病巴金森氏症癫痫严重感染者抗精神病药：临床作用特点（药物选择）━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━抗精神病作用药名阳性症状阴性症状EPS镇静作用抗胆碱能作用─────────────────────────────────氯丙嗪＋＋±＋＋＋＋＋＋＋甲硫哒嗪＋＋±＋＋＋＋＋＋氟哌啶醇＋＋＋±＋＋＋＋±氟奋乃静＋＋＋±＋＋＋±＋氯噻吨＋＋＋±＋＋＋＋－氯氮平＋＋＋＋＋－＋＋＋＋＋舒必利＋＋±－－━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━抗精神病药：剂量(1)药名剂量范围(mg/day)氯丙嗪(chlorpromazine)200~600硫利达嗪(thioridazine)200~800奋乃静(perphenazine)12~64三氟拉嗪(trifluoperazine)10~60氟奋乃静(fluphenazine)10~40氟奋乃静癸酸酯12.5~50mgq2wk抗精神病药：剂量(2)三氟噻吨(flupenthixol)2~12氟哌啶醇(haloperidol)8~40氟哌啶醇癸酸酯50~100mgq4wk五氟利多(penfluridol)20~60mgqw舒必利(sulpiride)200~1500氯氮平(clozapine)100~600利培酮(risperidone)2~6抗精神病药：用药方法口服：1~2周逐步达到有效剂量，急性期分次服，急性期过后或慢性病人可每日一次晚间服，或者中晚二次注射给药：适用于兴奋躁动、不合作或拒服药的病人，病情控制后改为口服，如肌注氯丙嗪50mg或氟哌啶醇5~10mg每4小时一次，必要时静脉注射或点滴长效制剂：适用于慢性及不依从的病人抗精神病药：疗程治疗期：2周内达有效剂量，直到症状控制，一般需4～6周巩固期：仍继续应用有效剂量至少6～8周维持期：维持治疗剂量通常较有效剂量低，传统抗精神病药可以减至治疗量的2/3～1/4，维持治疗时间见后停药：逐渐减量，直至停用抗精神病药：维持治疗时间急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6~12个月左右首次发病后应维持2~3年第二次发病者应维持5年3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗。抗精神病药：预防复发作用维持时间和复发2年内用药维持治疗的复发率40%2年内不用药维持治疗的复发率80%维持剂量与复发(1年随访，氟庚酯)高剂量组(12.5-50mg/2w)14%中剂量组(2.5-10mg/2w)24%低剂量组(1.25-5mg/2w)56%抗精神病药：副作用(1)抗多巴胺能作用(锥体外系反应)急性肌张力障碍acutedystonia静坐不能akathisia巴金森氏症parkinsonism迟发性运动障碍tardivedyskinesia,TD附：抗巴金森氏症药对精神病没有治疗作用，主要用于控制抗精神病药引起的锥体外系反应用法：苯海索(安坦)口服2～4mg每日2～3次治疗巴金森氏症，东莨菪碱0.3mg肌注控制急性肌痉挛与抗精神病药合用增加抗胆碱能副作用,如便秘、青光眼、尿潴留,增加发生迟发性运动障碍抗精神病药：副作用(2)抗胆碱能作用口干少汗尿潴留便秘视力模糊诱发青光眼抗肾上腺素能作用体位性低血压反射性心动过速射精抑制抗精神病药：副作用(3)•精神方面副作用过度镇静精神运动兴奋药源性抑郁意识障碍或中枢抗胆碱能综合征•神经系统副作用惊厥锥体外系反应•心血管系统体位性的血压心动过速心律失常心电图改变抗精神病药：副作用(4)•呼吸系统呼吸抑制•肝脏胆汁郁积性黄疸一过性谷丙转氨酶升高•内分泌和代谢闭经溢乳体重增加•造血系统粒细胞缺乏•皮疹•突然断药焦虑失眠头疼恶心呕吐抗精神病药：毒性作用恶性征候群(malignantsyndrome)意识波动肌肉强直高热肌酸磷酸激酶升高植物神经功能不稳定猝死抗精神病药：急性中毒临床表现：意识障碍、低血压、痉挛发作、低体温以及瞳孔缩小、心动过速，可致死亡处理：洗胃、大量输液、升压(阿拉明,禁用肾上腺素)、催醒、保温、抗痉挛、护肝及预防感染抗精神病药：药物相互作用增加三环抗抑郁药血药浓度，诱发癫痫，加剧抗胆碱副作用加重抗胆碱药的抗胆碱副作用逆转肾上腺素升压作用减弱抗高血压药呱乙啶的降压作用加强其他中枢抑制剂，酒精，利尿剂的作用制酸药影响抗精神病药吸收吸烟降低某些抗精神病药的血药浓度