肺间质疾病徐作军

弥漫性间质性肺病北京协和医院呼吸科徐作军需要讨论的问题间质性肺病的概念双肺弥漫性病变≠肺纤维化间质性肺病的分类有间质性改变≠特发性肺纤维化诊断思路IPF的治疗一、间质性肺疾病的定义间质性肺疾病（intersticiallungdiseaseILD)是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的弥漫性肺部疾病,以慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征,最终可导致呼吸衰竭而死亡。有200多种不同疾患，大多数病因不明，发病机制不清，发病隐袭，呈慢性过程，偶可见急性发病。肺间质由位于肺泡之间的组织所组成。–基底膜；–结缔组织；–毛细血管网及淋巴管等。肺实质–肺泡上皮；–肺泡腔。基本概念基本概念Diffuseparenchymallungdisease(DPLD)Interstitiallungdisease(ILD)Idiopathicinterstitialpneumonitis(IIP)Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)Usualinterstitialpneumonitis(UIP)环境／职业相关的ILD–无机粉尘(矽肺、石棉肺等)–有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎)–气体／烟雾(二氧化硫等)药物／治疗相关的ILD–抗生素及化学药物(呋喃妥因等)–非甾体类抗炎制剂–心血管药物(胺碘酮等)–抗肿瘤药物(博莱霉素等)–违禁药物(海格因等)肺感染相关的ILD–血型播散性肺结核–病毒性肺炎–肺孢子菌感染慢性心脏疾病相关的ILD–左心室衰竭–左至右分流ARDS恢复期癌性淋巴管炎慢性肾功能不全相关的ILD移植物排宿主反应相关的ILDILD的原因---已知原因特发性间质性肺炎(IIP)–特发性肺间质纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎（UIP）–包括急性间质性肺炎（AIP）–脱屑型间质性肺炎（DIP）–呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）–非特异性间质性肺炎(NSIP)–淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)–隐原性机化性肺炎(COP)结节病淋巴管平滑肌瘤病(LAM)胶原血管病相关的ILD–类风湿性关节炎(RA)–进行性系统性硬化症(PSS)–系统性红斑狼疮(SLE)–多肌炎和皮肌炎(PM／DM)–干燥综合征–混合性结缔组织病(MCTD)–强直性脊椎炎(AS)肺泡充填性疾病–Goodpasture综合征–弥漫性肺泡出血综合征–肺泡蛋白沉积症(PAP)–慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP)肺血管炎相关的ILD–Wegener肉芽肿–Churg-Strauss综合征–显微镜下多血管炎(MPA)–坏死性结节样肉芽肿病(NSG)淋巴增殖性疾病肺受累–淋巴细胞性间质性肺炎–血管中心性淋巴瘤(淋巴瘤样肉芽肿)遗传性疾病–家族性肺纤维化–结节状硬化病–神经纤维瘤病肝病相关的ILD–慢性活动性肝炎–原发性胆汁性肝硬化肠道病相关的ILD–Whipple病–溃疡性结肠炎–克隆(Crohn)病其他ILD–免疫母细胞性淋巴结病–淀粉样变性–支气管中心性肉芽肿–Langerhans组织细胞增生症(LCH)原因不明DPLD/ILD肉芽肿疾病结节病、LCH胶原血管疾病肺肾综合征吸入因素职业（有机／无机）环境（包括家居）气体／蒸汽／气溶胶爱好／鸟／宠物遗传因素家族性IPF结节性硬化神经纤维瘤病代谢储存病某些特异性疾病PAP癌性淋巴管炎LAM/IPH肺静脉阻塞性疾病医源性（药物／放射）特发性间质性肺炎（IIP）感染病毒非典型病原体PCP继发于其他系统疾病：消化、肾脏、血液等发病机制损伤,炎症,修复和纤维化多种因素可以引起肺组织的损伤宿主反应包括炎症和修复正常的对损伤的保护性反应,以炎症消散和适当的修复而终止过度的修复导致肺的纤维化炎症细胞实质细胞肺纤维化O2OHH2O2嗜酸性细胞肥大细胞巨噬细胞淋巴细胞上皮细胞内皮细胞成纤维细胞FGFD－成纤维细胞生长因子TGF－转移生长因子IGF-1－胰岛素生长因子HB-EGF－肝素结合表皮样生长因子IFN－干扰素PGE－前列腺素E2ET-1－内皮素-1EpithelialcellsCollagenMyofibroblastCelldeathGrowthfactorsandotherproductsofepithelialcellInjuryTissueModelofLungFibrosisCapillaryEndothelialcells特发性间质性肺炎分类HistoricalClassificationofIPFAdaptedfromRyuJH,etal.MayoClinProc.1998;73:1085-1101.AdaptedfromATS/ERS.AmJRespirCritCareMed.2002;165:277-304.1970s2003IdiopathicIPsHeterogeneousgroupthatincludedanumberofdiseasesUIP/IPFNSIPDIPRB-ILDAIPCellularFibroticInterstitialLungDiseasesSarcoidosisHypersensitivityPneumonitisAsbestosisLAMBMLLGCOPLIP已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病特发性间质性肺炎（IIP）肉芽肿所致DPLD，如结节病其他类型的DPLD，如淋巴管平滑肌肌瘤病、组织细胞增生症特发性肺纤维化（IPF/UIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）隐原性机化性肺炎（COP）脱屑型间质性肺炎（DIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴细胞间质性肺炎（LIP）弥漫性肺间质疾病（DPLD）间质性肺病的分类诊断思路间质性肺疾病的共同特点★临床症状、胸部影像学、肺功能和肺部病理生理改变非常类似：①运动性呼吸困难；②胸相呈双侧弥漫性间质性浸润；③限制性通气功能障碍和弥散功能下降，休息或运动时PaO2异常；④组织病理特征为肺间质的炎性和纤维化改变。诊断思路病史：–包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药史、家族史及基础疾病情况。症状：–进行性呼吸困难–干咳–咯血–胸痛–肺外表现：肌痛、疲乏、发热、关节疼痛或肿胀、光过敏、雷诺氏现象、眼干、口干等体格检查：–爆裂音（Velcro音，似尼龙带拉开）：表浅、细小、高调的吸气相罗音。–杵状指：在IPF时发生率尤为频，40～80％有杵状指。–紫绀：23～53％ILD病人有紫绀，表明疾病已进入晚期。–肺动脉高压征象：晚期有明显的肺动脉高压，肺动脉听诊区，第二心音亢进。诊断思路实验室检查嗜酸细胞增多症：见于嗜酸性肺炎；血管紧张素转化酶（sACE)增加：结节病特异性自身抗体(RF,ANA,ENA)：结缔组织疾病抗中性粒细胞胞浆抗体:系统性血管炎特发性肺纤维化可有免疫系统检查异常：①血沉增快：80－94％；②γ球蛋白水平升高见于17－44%；③低度ANA阳性诊断思路肺功能检查★ILD肺功能特征：限制型通气障碍气体交换(弥散)功能障碍★肺功能正常或阻塞性通气功能障碍不能作为排除间质性肺疾病的依据，如结节病、朗格罕组织细胞增多症及淋巴管肌瘤病。★疾病早期，肺功能可无异常；★吸烟者，肺容积可保持正常，这是由于同时合并肺气肿所致。诊断思路支气管－肺泡灌洗液检查(BALF)诊断思路正常人non-smoker平均smokerMacrophage(%)78-98＜9089-100Lymphocyte(%)1-20＜100-9Neutrophils(%)0-1.5＜10-1.4Eosinophils(%)0-0.6＜10-0.7CD4/CD81.0-3.81.0-2.50.0-2.6支气管－肺泡灌洗液检查(BALF)1.细胞分类：各种间质性肺病中，支气管肺泡灌洗液细胞的计数有如下改变：①IPF和胶原－血管性疾病伴肺间质纤维化中性粒细胞增多。②外源性过敏性肺泡炎、结节病：淋巴细胞增多。③嗜酸粒细胞性肺炎：嗜酸粒细胞增加。2.CD4/CD8比值：–外源性过敏性肺泡炎：TLC↑，CD4/CD8↓–结节病：TLC↑，CD4/CD8↑诊断思路支气管－肺泡灌洗液检查(BALF)3.灌洗液颜色：①铁锈色或血性：肺泡出血②米汤或牛奶状：肺泡蛋白沉着症诊断思路诊断思路支气管－肺泡灌洗液检查(BALF)–对IPF没有确诊作用–一些疾病如感染、肺出血、肺泡蛋白沉积症、朗罕细胞性组织细胞增多症及一些职业性肺病易诊断–BAL对结节病和外原性过敏性肺泡炎有提示诊断的作用–BALF中以淋巴细胞增多为主者对糖皮质激素反应较好，预后相应较好。–嗜中性细胞和嗜酸细胞增多为主者，糖皮质激素效果不如细胞毒性药物，这些病人预后较差。肺组织活检–经支气管肺活检（TBLB）–外科开胸肺活检（OLB）经胸腔镜肺活检小开胸肺活检–经皮肺穿刺诊断思路TBLB的诊断价值–受取材部位和标本量的限制，仅对部分弥漫性肺疾病的诊断有价值。肉芽肿性疾病：结节病、BOOP、过敏性肺泡炎肿瘤：肺泡癌、淋巴管炎样癌等感染：结核、霉菌等特殊：PAP、LAM、肺泡出血等–对IIP病例，因病变可能呈灶性分布，标本过小则根本不能反映病理学改变全貌，TBLB所取少量组织无论反映是炎症还是纤维化，均只能作为非特异性病变，不能据此诊断或排除IPF诊断思路开胸肺活检的诊断价值–诊断IIP的最可靠标准–可使90~95%病例确诊–肺活检标本不仅要有足够的量，还应具有足够代表性，故对活检部位也有要求–取2块肺组织，一块紧邻明显病变部位，另一块则远离病变部位–没有明显病变或以终末期病变为主的标本均属非特异性，没有诊断价值诊断思路诊断思路胸部影像学检查DPLD敏感性特异性CXR80%82%HRCT94%100%普通CTvsHRCT显示为间质性网结影，分布于中轴支气管血管束、小叶核心和周围间质，肺血管影模糊或不规则。PAP血管炎合并肺间质纤维化PLCHWGPCPCMVLAMIPF／UIPCellularNSIP.a53-yr-oldmalewitha6-mohistoryofdyspnea.DIP关于弥漫性间质性肺疾病的诊断，需依靠病史、体格检查、胸部X线检查（特别是HRCT）、支气管镜和肺功能检查来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点：–明确是否是弥漫性间质性肺病(ILD／DPLD)？–明确属于哪一类ILD／DPLD?–对特发性间质性肺炎(IIP)进行鉴别诊断？诊断思路病史、体格检查、胸部X线检查和肺功能测定不是IIP如：可能与胶元血管疾病、环境、应用药物有关可能是IIPHRCT能明确诊断IPF，并且有典型的临床表现临床上无典型的IPF表现或HRCT不典型具有诊断另一种DPLD的特征，如PLCH怀疑其他ＤＰＬＤTBLB或BALF？如果无诊断意义TBLB,BALF或其它相关检查外科肺活检不能明确诊断的IIPHRCTUIPNSIPOPDADDIPRBLIP特发性肺间质纤维化IPF/UIPIPF/UIP概貌（一）IPF为特发性间质性肺炎（IIP）中一独立临床疾患原因不明主要局限于肺老年，男性多见IPF/UIP概貌（二）临床特点–进行性呼吸困难–干咳少痰或无痰–听诊时吸气末高调湿性啰音–胸部X光平片及HRCT异常发现–限制性通气功能障碍，弥散功能下降–杵状指、紫绀yearsIPF(UIP)存活率UIPUIP在HRCT的特征在肺外周部和下叶肺组织更显著；双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变；牵引性支气管扩张常见；可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变1．有外科肺活检资料1）组织病理学表现为UIP特点。2）肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍。3）胸部X线表现为典型的异常影像。4）除外其它已知病因所致的间质性肺病，如胶原血管病，环境因素，药物性肺病等。IPF/UIP的诊断2.无外科肺活检资料1)主要诊断标准①除外其它已知病因所致的间质性肺病，如胶原血管病，环境因素，药物性肺病等。②肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍。③胸部HRCT表现为双肺网状改变，晚