速碧林培训

世界首创低分子肝素FraxparneNADROPARINCALCIUM®速碧林低分子肝素钙R•1963:JeanChoay发明肝素钙®•1978:取得第一个制造作为抗栓药物的LMWH的专•利（CHOAY）•1985:速碧林®上市，用于血透的适应症•1987:上市速碧林®用于普外科手术的血栓栓塞症•的预防•1992:骨科手术预防的适应症得到批准•1993:速碧林®DVT治疗的适应症上市•1997:速碧林®第一个提供安全套装注射器•1998:速碧林®DVT治疗的一天一次剂型上市•1998:速碧林®开拓急性冠脉综合症市场速碧林®的研发和应用历史M.PetitouJ.C.LormeauJeanChoay1923-19931992年首先在中国注册，1995年在中国正式上市目前国内发表的速碧林®(Fraxiparine)临床应用论文已达数百篇，对速碧林®（Fraxiparine)疗效、安全性及优势作了广泛的验证速碧林®独树一帜的低分子肝素最早进入中国市场，目前中国医生使用最多，临床用药经验最广泛的低分子肝素IMSdata在血栓领域葛兰素史克制药有限公司具有独特的系列产品名称:速碧林®速碧林多剂型(FraxiparineMultidosevial)速碧林浓缩剂(FraxiparineForte)Arixtra®(即将上市的划时代的、全新的抗凝药物)速碧林®独树一帜的低分子肝素高科技、人性化的先进装置独特气泡设计，保证所有药物进入体内，剂量更准确唯一附有安全套装的低分子肝素、避免交叉感染、更安全针头长1厘米，保证药品准确到达皮下剂型更全，给药方便备有不同规格的预灌装注射器（0.3ml,0.4ml,0.6ml)，适应不同体重，更节省费用皮下注射，给药极为方便速碧林®独树一帜的低分子肝素血栓形成血栓溶解凝血抗凝纤溶抗纤溶体内促栓、抗栓平衡动脉内皮受损后，血小板聚集，红细胞黏附，形成血栓血栓形成生理性止血过程血管损伤血管内皮下组织暴露血管收缩血小板激活（黏附、聚集、释放）凝血系统激活血小板止血栓形成（初步止血）血凝块形成（有效止血）纤维蛋白形成白色血栓内源性凝血系统外源性凝血系统内皮损伤:胶原组织损伤:暴露出组织因子TFXIXIaXIIaIXVIIXXa(-)(-)IIaIXaXaXIaXIIaIXa-VIIIaPL-Ca2+VIIa-TFCa2+Xa-VPL-Ca2+(1)组织因子途径抑制物TFPI(2)抗凝血酶凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白肽A纤维蛋白多聚体血栓调节蛋白(+)(+)(-)(-)(-)XIIIXIIIa(3)蛋白质C系统VVVIIIa蛋白StPAuPAPAI交联的纤维蛋白多聚体纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白降解产物(D-二聚体)a2-抗纤溶酶内、外凝血系统示意图Xa活化血小板作用机理-----速碧林®的抗凝活性主要的抗Xa活性抑制Xa抑制凝血酶ActivatedATIII活化的ATIIIXa活化的ATIII凝血酶ATIII+速碧林®:MW5400道尔顿(=15%的速碧林®)ATIII速碧林®:MW5400道尔顿+ATIIIActivatedATIII活化的Xa抑制Xa抑制凝血酶作用机理1-速碧林®与普通肝素分子量比较15,000daltonsFRAXIPARINEUH10010987Frequency4500daltons653214速碧林®Technicalbrochure.Pharmacologyandpharmacokine,11分子量：×103dalton作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)低分子肝素®与普通肝素特点比较普通肝素低分子肝素®分子量大小和抗凝活性平均分子量12,000~15,0004,000~6500糖单位(平均)40~5013~22抗Xa:抗IIa活性1:14:1－2:1生物利用度和药物动力学蛋白结合高低与内皮细胞结合结合不结合剂量依赖型清除是否低剂量时生物利用度低高血小板功能和出血抑制血小板功能强弱冯仁田,王福清.低分子量肝素的作用机制及其临床研究进展.中华生化药物杂志,1998,19(5):217-219各种低分子肝素抗凝活性的比较低分子肝素抗Xa／抗IIIXa平均分子量分子量范围那屈肝素依诺肝素达肝素3.2:12.7:12.0:14500450050002000-80003000-80002000-9000许俊堂，胡大一．如何理解低分子肝素在治疗不稳定性冠状动脉疾病随机对照试验中结果的不同．中国医药导刊，2000,2(3):19-22药代动力学静脉和皮下注射速碧林®(100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化皮下静脉048121620240.011010.1抗Xa活性(U/ml)时间(小时)12抗Xa活性(U/ml)0369时间(小时)0.011010.1药代动力学静脉和皮下注射速碧林®(100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化皮下注射速碧林（100AXaICU/kg）3~4小时达到最大抗Xa作用，持续18小时。药代动力学皮下注射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度UH7,500IUFraxiparine7,500AXaICU99%Fareedetal.SeminThrombHemost1996;22(1):77-91速碧林®的分子量7500道尔顿的长链的比例最少:20%速碧林020406080100依诺肝素达肝素parnaparinardeparintinzaparincertoparinUFH7500道尔顿(%)低分子量代表抗-Xa/抗-IIa的比值较大，抗血栓的作用更强5400道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性Fareedetal.SeminThrombHemost1996;22(1):77-91不同LMWH的长链所占比重情况(7500道尔顿)速碧林®速碧林®是皮下注射生物利用度最高的LMWH(灵长类模型99%).Harenberg在人类的研究中得到了相同的结果(1986)020406080100速碧林依诺肝素达肝素tinzaparinUFH皮下注射给药(%)Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15速碧林®的生物利用度最高速碧林在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-154060010203050708090速碧林依诺肝素达肝素tinzaparin对照速碧林®抗血栓活性最强速碧林®皮下注射较高的抗Xa活性持续时间•速碧林抗Xa活性时间比达肝素持续更长012345678速碧林依诺肝素达肝素平均作用时间小时***p0.05Collignonetal.1995;afterscadministration(studyinhealthyvolunteers)速碧林®静脉注射后的粘膜出血时间最短(兔模型)02468101214速碧林Lovenox法安明Innohep对照组Matthiassonetal.1995粘膜出血时间（分钟）速碧林是与血小板相互作用最少的LMWH。这种结果具有重要的临床意义，正如：Fernandez(1986)研究已证实与血小板相互作用少则出血少Fareedetal.AnnNYAcadSci1989;556:333-3531002030405060708090速碧林依诺肝素达肝素tinzaparinUFHcontrol血小板活化(%)Tinzaparin和达肝素比其他LMWH接近UFH速碧林®与血小板的相互作用最少速碧林®在注射部位的局部耐受性最佳AlbaneseC,BellaniM,LongattiS,etal.两种皮下用低分子肝素：那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较．Currenttherapeuticresearch1992;51(3)6050403020100%血肿肿胀水肿疼痛灼热瘙痒P0.05P0.01图1.体征和症状出现的频率EN=依诺肝素那屈肝素依诺肝素20mg依诺肝素40mg•研究目的：比较那屈肝素（速碧林®）与低分子肝素钠盐耐受性的差异．•研究方法：随机单盲交叉对照试验，入选患者分为三组，分别使用那屈肝素（速碧林®）和两种剂量依诺肝素治疗•每组随机入选60例病人，共计180例．FromtheFoodandDrugAdministrationStuartLNightingaleMDAssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother.“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。结论：来自FDA的告诫低分子肝素是不能互相替代的低分子肝素是不同的7500Dal分子链比例生物利用度抗血栓活性与血小板相互作用抗Xa活性持续时间皮下注射后出血时间注射部位耐受性N-No含量速碧林************************0.1ppm依诺肝素********************达肝素**********************国产LMWH*****InternalUSE药理作用速碧林®与普通肝素特点比较普通肝素速碧林®分子量大小和抗凝活性平均分子量12,000~15,0004,500糖单位(平均)40~5013~22抗Xa:抗IIa活性1:14:1生物利用度和药物动力学蛋白结合+++++与内皮细胞结合++++剂量依赖型清除是否低剂量时生物利用度差好抗Xa因子半衰期2小时4小时血小板功能和出血抑制血小板功能+++++增加血管通透性是否增加微血管出血+++++不同低分子肝素的比较分析速碧林®的N-NO含量远低于正常标准亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控制。速碧林在欧洲的法定控制标准是低于0.25ppm（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质）REFERENCES(1)M.Mochizuki.JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan120(10):997-1005,2000Oct.(2)EuropeanPharmacopeia(4thEdition)2002;nadroparincalciummonograph(3)W.Lijinsky.MutationResearch443:129-38,1999商品名（通用名）有效期制造商原产国盐亚硝酸化合物速碧林®（那屈肝素)2个批号03/2004;05/2004GSK法国Ca++0.1ppm*（2个批号）诺易平®(Reviparin)1个批号09/2003基诺德国Na+6ppm法安明浓缩剂型®(达肝素)2个批号04/2004;04/2004PFIZER德国Na+分别是7&8ppmMONOEMBOLEX(Certoparine)2个批号08/2003;09/2003诺华德国Na+分别是20&24ppm法安明®(达肝素)1个批号07/2002PFIZER法国Na+4ppm**博璞青2个批号10/2003天津红日制药中国Ca++9ppm吉派林2个批号有效期不详杭