纳米药物的研究进展

纳米药物的研究进展主要内容1•纳米药物的概念和特点2•纳米药物的制备方法3•纳米药物的检测与表征4•纳米药物的应用进展5•纳米药物存在的问题及其展望1纳米药物的概念和特点1.1纳米药物的相关概念包括药物、药物剂型、纳米药物、纳米载药粒子等。1.2纳米药物的特点主要从药物理化性质、体内过程、生物效应等角度考虑。1.3纳米药物载体的主要类型1纳米药物的概念和特点1.1纳米药物的相关概念•中药与天然药物•化学合成药•多肽蛋白类药物•核苷酸类药物药物•纳米技术与药学相结合衍生而出；•包括纳米药物晶体和载药粒子两类（具有骨架或者囊泡）。纳米药物•剂型包括药物和辅料；•体现的是不同的给药形式。•传统剂型和新剂型。药物剂型1.1纳米药物的相关概念安全性可靠性有效性患者顺应性药品要求药物开发过程中遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。1.1纳米药物的相关概念纳米药物的定义：指运用纳米技术、特别是纳米化制备技术研究开发的一类新的药物制剂。微粒尺寸：1nm~1000nm；纳米制剂技术的核心：其核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化和纳米载药系统。1.1纳米药物的相关概念纳米药物晶体研究开始于20年代末，药物仅借助少量的表面活性剂或高分子材料的作用就可达到稳定分散的纳米状态，含药量可接近100%；可进一步制成适于口服、注射或其它给药途径的制剂。载药材料载药材料分为两大类：I.天然材料，如脂类、糖类、蛋白质等；II.合成的高分子材料，如聚氰基丙烯酸烷酯PACA、聚酯及其衍生物与共聚物。1.2纳米药物的特点药物以溶解、分散、包裹、吸附、偶联等方式成为纳米分散体；药物的活性成份经纳米化后，仍以片剂、胶囊、颗粒剂、小针剂、冻干粉针剂、输液、凝胶剂、贴剂、滴眼剂等常规制剂形式出现；药物经纳米化后，其物理化学性质、物理响应性以及生物学特性如特定分子亲合力等发生了改变，从而影响药物(ADME)过程和药代动力学行为，最有助于增强药物疗效、降低药物不良反应、提高药物治疗指数、增强制剂顺应性等。1.2纳米药物的特点理化性质•饱和溶解度•溶出速率•晶型•表面亲水、疏水性•光、电场、磁场、pH、温度响应性•抗原－抗体、配体－受体相互作用药物代谢动力学和体内过程•生物黏附性•缓释、控释特性•化学稳定性•靶向性•透皮肤/粘膜/BBB特性•生物利用度•长循环特性生物效应•疗效增强•不良反应降低•治疗指数提高•制剂顺应性增强1.3纳米药物载体的主要类型载药粒子类型纳米脂质体固体脂质纳米粒聚合物胶束纳米囊和纳米球微乳、亚微乳树状大分子无机纳米载体1.3.1纳米脂质体具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体，形成的微型泡囊；具有保护药物免受降解、提高靶向性、减少毒副作用等特点。1.3.2固体脂质纳米粒主要类脂材料：脂肪酸、脂肪醇、磷脂等；具有一定的缓释作用；适合于难溶性药物的包裹，避免药物降解和泄露。1.3.3纳米囊和纳米球由各种生物相容性聚合物制成；粒径在10－1000nm；药物被包裹在载体膜内，称纳米囊；药物分散在载体基质中，称纳米球。1.3.4聚合物胶束主要材料：两亲性嵌段或接枝共聚物如聚乳酸—聚乙二醇共聚物球形、纳米化的两亲性，共聚物的超分子装载体，粒径10－100nm。胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳使胶团分散于水中。1.3.5其它载体粒子树状大分子SiO2介孔型纳米粒的形貌TEM其它载体粒子如:树状大分子；微乳、亚微乳；无机纳米载体(例如，纳米硅球、碳纳米管等）；纳米磁球等。2纳米药物的制备方法2.1纳米药物晶体的制备方法2.2纳米载药粒子的制备方法2.3纳米粒载药和表面修饰2.1纳米药物晶体的制备方法表1纳米药物晶体的制备方法方法种类沉淀法超重力反溶剂沉淀技术；微流控反应技术；分散法介质碾磨法；高压均质法；乳化法乳化扩散法超临界流体结晶法超临界溶液的快速膨胀技术；超临界反溶剂技术2.1.1沉淀法药物首先溶解于良溶剂中，在搅拌下将药物的良溶剂溶液加入可混溶的非良溶剂中，在药物过饱和析出过程中控制晶核生成生长速度，可得到纳米药物晶体。超重力反溶剂沉淀技术：液体在超高重力加速度下以液滴、细线或薄膜的形态混合，目前已广泛用于超细粉加工和纳米材料制备等诸多领域。2.1.1沉淀法微流控反应技术纳米晶体是高度分散的多相体系，拥有巨大的比表面积，需用稳定剂维持稳定性。纳米粒子的稳定性取决于范德华力和静电斥力叠加后的总效应。粒子间距离越大，带电荷越多，稳定性越好。稳定剂的作用：一方面使疏水性药物的表面得到充分润湿，另一方面利用空间位阻避免粒子聚集。稳定剂主要有表面活性剂和亲水性高分子材料。2.1.2分散法分散法(disperiontechnology)克服了沉淀法中药物必须溶于一种溶剂的限制，适用于在水相、有机相中均难溶的药物。分散法主要包括介质碾磨法和高压均质法两种。2.1.2分散法介质碾磨法2.1.2分散法高压均质法高压均质机主要有高压泵和均质阀组成；高压泵将一定粘度的药物混悬液吸入泵体并加压，根据混悬液粘度和均质压力调节阀芯和阀座之间的间隙；药物粒子高速流动中经过剪切、撞击、和空穴效应实现超细粉碎。2.1.3乳化法和微乳化法再通过各种方式(如减压蒸馏、超声破碎、匀质化微流化、对流匀质等)将有机溶剂除去，产物经高速离心可得药物纳米粒子。先将药物溶解于与水不混溶的有机溶剂中制成O/W型乳剂，乳滴内相包裹难溶性药物，制备多相系统。乳化法具体的方法有：乳化聚合法、乳液自组装成核法、乳化交联法、膜乳化界面聚合法等。2.1.3乳化法和微乳化法选用与水部分互溶的有机溶剂(如：乳酸丁酯三醋酸甘油酯等)作为分散剂；制备成乳剂后加水稀释，使药物从有机相向连续相扩散析出；超速离心分离出药物的纳米粒子。微乳化法附注：微乳化法制备药物纳米晶体时常联合应用多种稳定剂。2.1.4超临界流体结晶法超临界流体结晶法是利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液混合后从喷嘴喷出，在几十微秒内形成超细微粒。通过调节压力、温度、流量、药物浓度等参数，可以控制药物粒径大小与晶型。根据超临界流体在结晶过程中发挥作用的不同，超临界流体结晶法主要分为超临界溶液的快速膨胀技术和超临界反溶剂技术。当药物在超临界流体中溶解较差时，可加入乙醇、丙酮等夹带剂提高其溶解度，并调节粒子间的相互作用。2.1.5与高压均质法结合的方法1沉淀法•通过剪切、碰撞或空穴效应“巩固”其晶体形态。2乳化法•应用乳化法时，通常需将初乳液经高压均质制得均匀的小乳滴；或在药物析出结晶后再经高压均质作用增加最终产品的物理稳定性。3喷雾干燥或冷冻干燥•药物经喷雾干燥或冷冻干燥后成为微米级的药物晶体，再将其分散在含有稳定剂的水溶液中经高压均质后可得到纳米药物晶体。4碾磨法•一些硬度较大的药物可先经短时间的介质碾磨预处理成粒径0.6～1.5µm的粒子，再通过高压均质进一步降低粒径和粒径分布，提高纳米晶体的长期稳定性。2.2纳米粒的制备方法分散法粉碎法化学反应法3类制备方法广泛应用的方法：超临界技术乳液聚合法凝聚分散法高压均质法熔融分散法溶剂蒸发法乳化/溶剂扩散法2.2纳米药物载体的制备方法表2纳米载药粒子常用制备方法种类主要制备方法可能主要缺陷纳米脂质体超声分散法；逆相蒸发法等；包封率低；易破裂；药物易渗漏；重复性差；体内不稳定；释药快等；固体脂质纳米粒高压乳匀法；微乳法等；纳米囊和纳米球沉淀法；乳化-溶剂挥发法等；聚合物胶束乳化法等。2.3纳米粒载药和表面修饰载药方法：包括吸附、包合、复合、溶解、分散、包裹、偶联等手段。表面修饰材料：PEG、PEO、poloxamer；多糖包括壳聚糖、环糊精等；表面活性剂如聚山梨酯等。以改善载药量、提高靶向性和治疗效果。3纳米药物的检测与表征技术方法粒度范围检测依据的性质或效应单一颗粒的粒度及当量径颗粒群的粒度分布及平均粒径*光子相关光谱（PCS）2nm~3μmRayleigh-Gans-Mie激光散射光强平均径透射电镜（TEM、STEM、AEM、HREM）1nm~5μm颗粒投影像的某种尺寸或某种相当尺寸投影圆当量径；（定方向径（Feret径）；等方向等分径（Martin径）个数平均径扫描探针显微技术（SPM）（包括STM、FIM、MFM等）1nm~100μm探针针尖与样品之间产生局域场的电子隧道效应表3纳米粒子的粒度及粒度分布检测方法3纳米药物的检测与表征扫描电镜（SEM）5nm~10μm颗粒投影像的某种尺寸或某种相当尺寸投影圆当量径；（Heywood径）定方向径（Feret径）；等方向等分径（Martin径）个数平均径X射线小角散射5nm~100nm颗粒对X光的散射同效应的球直径平均体积（质量）径；个数平均径气体吸附**（BET）1nm~10m（0.01m2/g）气体分子在颗粒表面的吸附比表面积当量径技术方法粒度范围检测依据的性质或效应单一颗粒的粒度及当量径颗粒群的粒度分布及平均粒径*续表4纳米药物的应用进展I.作为生物大分子的载体,改善难溶性药物的口服吸收效果；II.提高生物利用度,减少用药量,减轻或消除毒副作用；III.靶向和定位释药；IV.实现药物缓、控释。NDDS企业已上市药物脂质体Elan、ALZA、GileadScience、MikaPharm、Poli、Mundipharm、INEX、Skyepharma、Liposome、ThreeRiverPharmaceutics等公司两性霉素、阿霉素、柔红霉素、肝素、聚维酮碘等聚合物胶束Bristol-MyersSquibb、SamyangGenex、TheraCour、QBILifeSciences等公司固体脂质纳米粒SkyePharm、PharmSol、PharmateSPA等公司微乳及纳米乳Novartis、Pfizer、ChongKunDang、KakenPharma、MitsubishiPharma、Taisho、AlphaRx、YamanouChi等公司环孢素A、双氯芬酸、吲哚美辛、氟比洛芬、醋酸地塞米松、地西泮、前列腺素E1纳米悬浮液Merk、Abbott、Elan、Wyeth、Par等公司雷帕霉素、阿瑞吡坦、非诺贝特、紫杉醇等表4国外从事纳米药物研究的企业（不完全统计）5纳米药物存在的问题及其展望纳米药物是具有巨大发展前景的新型药物，引发了疾病诊断和治疗的革命。但是纳米医药技术的基础理论及纳米药物的制备工艺还很不完善；纳米医药的安全性问题。5.1纳米药物存在的问题稳定性：物理聚结问题有效性：高效、速效的必要性问题安全性：血液循环、代谢和毒性问题实用性：制剂加工问题5.2纳米药物的研究热点纳米药物的研究热点方向：①纳米抗肿瘤药物；②纳米抗病毒药物；③多肽蛋白药物；④纳米基因药物；⑤纳米激素及其相关药物；⑥天然药物纳米制剂；⑦纳米诊断试剂；⑧纳米生物器件；⑨纳米药物的有效性和安全性等。