仿制药工艺前研究

仿制药工艺前研究工艺前研究的目的是搞清楚原料的物理，化学，生物学等性质及对辅料进行选择，为处方工艺设计提供依据。一、资料查询：1.立题依据：对该药品的研发、生产、销售、使用的历史及现状情况进行了解，并就制剂合理性进行总结。2.原研信息：包括原研药品的处方、剂型、规格、生产厂商、FDA、EMA和PMDA的审评信息等进行了解。3原料信息：性状、比旋度、溶解度、稳定性、分配系数、离子化常数、多晶型、粒度、BCS分类等的查询。4辅料信息：根据原研处方选择辅料，并就辅料的型号、水分、杂质、PH、吸湿性等进行梳理总结。5.包材信息：包装材料材质及其氧气透过率、水蒸气透过率进行查询，根据药物对氧气或水分的的稳定性，对不同材质的包材进行选择。6.专利查询：包括化合物专利、晶型专利、工艺专利和制剂专利等情况。7.标准查询：查询原料、制剂及相关制剂的中国药典、美国药典、欧洲药典等国内外药典的收载情况。二、实验和研究：1.原料的性质：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。a.溶解度：固体制剂药物需要在体内溶解之后才能被吸收，所以溶解度肯定是固体制剂药物最重要的理化性质之一。药物一般在胃肠道内被吸收。根据胃肠道内的PH值，选择配置不同PH值得溶剂，溶解过饱和的原料溶质，定温放置，平衡后，选择适当专属性和准确度良好的的UV或HPLC等方法进行测定，计算原料的溶解度。一般溶解度大的API，溶出速率快；减小API的粒径，可以提高溶出速率，但对溶解度影响不大。b.油水分配系数：logP值指某物质在正辛醇（油）和水中的分配系数比值的对数值，即原料的亲脂性。一般logP值越大，越容易透过细胞膜，体内吸收越容易。但logP值过大（大于5）就可能对吸收不利。c.解离常数：绝大部分化合物都含有可离子化集团，PKa显示该化合物的离子化能力。当PH=PKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相当。当PH显著小于PKa，碱性药物以离子形式存在，酸性药物以分子形式存在。当PH显著大于PKa，酸性药物以离子形式存在，碱性药物以分子形式存在。这对溶出度介质和流动相PH值得选择有指导意义。d.晶型：不同晶型的同一药物在溶解度、稳定性等方面可能表现出差异。溶解度、溶出速率一般按无定型、亚稳定型、稳定型、含水结晶依次减小。但处于亚稳定态的晶型有转变为稳定态的趋势，所以晶型的转变直接影响着药品的溶出度、生物利用度等方面。一般原研会选择最稳定的晶型。但辅料及工艺过程中的粉碎、制粒、包衣等工序中温度、湿度、压力等也可能引起晶型的转变，需要进行考察。f.粒径：一般药物随着粒径的减小，表面积增加，吸湿性跟着增加，溶解速率随之提高。理论上，粒径减小为1/10，溶出速率是原来的100倍。但同时需关注粉碎后聚团、与辅料混合的均匀程度及对溶出曲线的影响综合确定粒径范围。g.吸湿性：水溶性药物的吸湿性可以用临界相对湿度表示，环境湿度小于CRH时，吸湿很少；大于CRH时吸湿量急剧上升。水分的吸附或吸收，为药物的化学降解、晶型转变等提供了可能。h.稳定性：包括固体稳定性和溶液稳定性。根据温度、湿度、ph值、氧气、光照等可能的影响条件，分别设置条件考察。为长期稳定性考察、人体吸收环境下的稳定性提供依据。i.BCS分类：高溶解性要求：PH值1-6.8；溶液体积250ml；剂量：最高规格。它考虑到药物从人体胃部酸性到小肠碱性的PH值变化，及随药进水的体积。高通透性：体内高通透性≥85%；仅以理化性质难以判断。美国和欧盟根据该分类提出了等效豁免的要求，日本暂未提出。2.辅料的选择根据原研处方可以确定了辅料的种类。但根据工艺及实际需要可能有所调整。对于辅料的选择，不仅要基于其处方中的作用，更要考察辅料对主料的影响。辅料主要通过水分、PH值、杂质、氧化等方面影响原料。a.水分：制剂中的水分以结合水和自由水的形态存在，结合水是结合在化合物的水分子，它几乎不发生反应。例如β-内酰胺类抗生素水解不稳定，但其结晶水合物却是稳定的。而自由水主要是由辅料的吸附解吸引入，通过直接促进药物水解、提供反应条件等影响药物的稳定性。例如在β-内酰胺类抗生素的制剂中加入胶体二氧化硅，吸附包装内水分，预防降解；而加入微晶纤维素，解吸辅料水分，促进降解。b.PH值：根据原料的PH值，选择合适PH的辅料。或者根据原料稳定PH值的范围选择PH稳定剂等。c.氧化：主要是辅料的杂质引起，主要通过添加抗氧剂（维生素C）、金属螯合剂（EDTA）等进行控制。d.杂质：辅料的杂质主要是反应的副产物、降解产物、残留溶剂等。一般的如二氧化硅中的重金属；吐温类辅料中的过氧化物；硬脂酸镁、聚乙二醇（PEG）、不挥发油中的抗氧化剂；乳糖中的还原糖；苯甲醇中含苯甲醛等等。因而必须通过相容性试验，进行检测分析。相容性试验：一般通过原料与单一辅料按一定比例混合，在自行设计的温湿度等加速条件和试验时间下，通过PH值、含量和有关物质等的测试，与单一原料和辅料等空白对比，分析辅料对原料的影响。相容性的目的是快速分辨辅料对主料的影响。但实验中注意实验条件如温度的设置，过高的温度下的降解，可能在样品的长期放置中并不会发生。3.原研的分析与工艺的选择：对原研药品的大小、重量等的测定，最好能够按照理化性质，通过逆向工程，分次测定辅料辅料用量。根据制剂专利、参比辅料功用及工艺设备的要求，对工艺步骤进行初步筛选。