高等有机合成--C-C单键的形成

高等有机合成AdvancedOrganicSynthesis绪论一、有机合成的历史回顾二、有机合成化学的发展趋势三、学习内容和方法四、重要参考书及期刊五、课程安排一、有机合成的历史回顾1.尿素的合成（1828年，德国化学家Wohler）NH4OCNH2NNH2O有机化学的开始2.颠茄酮的合成1)1902年，德国化学家Willstatter(1915年获Noble化学奖）21steps,overallyield0.7%2）1917年，英国化学家Robinson(1947年获Noble化学奖）3steps,overallyield90%Robinson为什么能是发现这条合成路线？R1NHR2+HCHO+R3R4OR3R4OR1NR2MannichReaction(1912)3.维生素B12的合成（Woodward,1977年）在Woodward及Eschenmoser领导下,经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965年获Noble化学奖4.E.J.Corey,(1990年获Noble化学奖)如果说Woodward一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。逆合成分析(Retrosyntheticanalysis)Woodward(1981)红霉素的全合成Y.Kishi(1987)海葵毒素的全合成S.L.Schreiberetal(1993)FK-1012的全合成K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber（1994）紫杉醇（Taxol)的全合成5.K.C.Nicolaou&S.L.SchreiberK.C.Nicolaou,etal.Theartandscienceoftotalsynthesisatthedawnoftwenty-firstcentury,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2002,39,44S.L.Schreiber,etal.Target-orientedanddiversity-orientedorganicsynthesisindrugdiscovery,Science,2000,287,1964高立体选择性（HighStereoselectivity)原子经济性反应（AtomEconomicalReaction)绿色化学（GreenChemistry)二、有机合成化学的发展趋势1.新试剂、新反应、新方法的发现永无止境HNNClEpibatidineisolatedfromskinsoftheEcuadoranpoisonfrogEpipedobatestricolorDaly,JohnW.etal.J.Am.Chem.Soc.(1992),114(9),3475-8ED50:0.005mg/kgs.c.1.5mg/kgi.p.Daly,JohnW.etal.Ki:(+)0.045nM;(-)0.058nM,inmice,hotplatetestnAChRCorey,E.J.etal.USA.J.Org.Chem.(1993),58(21),5600-2.Firstpatent:US845042(1993)Firsttotalsynthesisof(+)and(-)-EPGeneralIntroductionofEpibatidine•Epibatidine的研究NRR'+NRRRRNBocSO2TolHNBocSO2Tol+NRR'+NRRRRNRR'+NRRY(OTf)3Y(OTf)3-catalyzednovelMannichreactionofN-alkoxy-carbonylpyrroles,formaldehydeandprimaryaminehydrochloridesC.X.Zhuan,J.C.Dong,T.M.Cheng,R.T.Li*,TetrahedronLetters,2001,43(3),461-463NR+R'CHO+RNH2HCl.Y(OTf)3(10%mmole)NNR'RNRCHNHRR'AB•Aldol缩合反应的研究RCHO+R'CH2CHOOH-经典的方法TiCL4定向Aldol缩合L-Proline有机小分子催化RCHCHCHOOHR'2.与生命科学和材料科学的联系越来越紧密CombinatorialChemistry组合化学药物化学MedicinalChemistry材料科学MaterialSciences三、学习内容和方法内容有机合成反应的学习反应的应用（有机化合物合成路线设计）分子骨架的形成官能团之间的转换C-C单键的形成C-C双键的形成氧化反应还原反应取代反应1.对重要的基础有机反应要能够熟练运用新化合物的合成比葫芦画瓢逆合成分析2.跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。3.学习别人的思路，创造性地借鉴和运用方法四、重要参考书及期刊•参考书1.F.A.Carey著，王积涛译，高等有机化学，B.反应与合成，高等教育出版社，1986。2.岳保珍，李润涛，有机合成基础，北京医科大学出版社，2000。3.吴毓林，姚祝军，现代有机合成化学，科学出版社，2001。4.W.Carruthers著，李润涛等译，有机合成的一些新方法，河南大学出版社，1991。5.黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学，化学工业出版社，2003。6.王咏梅等，高等有机化学习题解答，南开大学出版社，2002。7.DaleL.Boger,ModernOrganicSynthesis,TheScrippsResearchInstitute,TsriPress,1999.8.ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-9•期刊1.Angew.Chem.Int.Ed.2.J.Am.Chem.Soc.3.J.Org.Chem.4.Org.Letters5.Chem.Commun.6.Tetrahedron7.TetrahedronLetters.8.TetrahedronAsymm.9.Synthesis10.Synlett11.Synth.Commun.12.Eur.J.Chem.13.Eur.J.Org.Chem.14.Heterocyclics15.J.HeterocyclicChem.16.J.Med.Chem.17.Bioorg.Med.Chem.18.Bioorg.Med.Chem.Lett.19.Eur.J.Med.Chem.20.J.Comb.Chem.五、课程安排1.进度安排2.讲授原则复习老反应，补充新反应，重点讲进展，强调学思路。3.考试1）写综述一篇（近5年的进展）（40%）2）笔试（60%）Chapter2FormationofCarbon-CarbonSingleBonds一、GeneralPrinciples烷化反应：E=烷化剂缩合反应：E=醛、酮、酯等Michael加成：E=Mannich反应EWG~CHABHBaseCHAB-E+CHABE二、影响反应的主要因素a.反应底物（Substrate)-NO2-CORSO2R-CN-CO2R-Ph,SORA和B至少要有一个是EWGCH2ABA和B应该能使其-碳上的H活化的基团，通常为吸电子基（ElectronwithdrawgroupEWG）。b.碱（Base）常用的碱：Ph3C-(Me2CH)2N-EtO-OH-R3N碱的选择取决于底物的反应活性理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外能溶于非极性溶剂中。c.溶剂（Solvent)SolventO-alkylationC-alkylation反应速度常用的非质子极性溶剂（polaraproticsolvent):DMFDMSOHMPAPOMe2NNMe2NMe2d.亲电试剂（Electrophilicreagent)所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR’这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。ROTsRClRBrRI反应速度HardalkylatingagentSolftalkylatingagent三、烷基化反应(Alkylation)OO1.O-alkylation&C-alkylationExample1Example2Degreeofsubstitutionofalkylatingagent:Example3OAcOAcOAcOOAcBr+MeCO2EtOK2CO3/TBABCH3CNr.t.OAcOAcOAcOOAcMeCO2EtOK2CO3/TBABCH3CNr.t.OAcOAcOAcOOAcMeEtO2CO+OAcOAcOAcOOAcOH+OAcOAcOAcOOAc62%R.T.Lietal.Synth.Commun.1997,27(8),1351-13572.区域选择性（Regioselectivity)区域选择性受热力学控制和动力学控制的反应条件影响很大.热力学控制条件下主要生成取代基较多的烯醇;动力学控制条件下主要生成取代基较少的烯醇;Example1Example23.立体选择性（Steroselectivity)烯醇化合物的立体选择性形成,将为不对称合成提供平台.Example1Example2Example3Example44.二羰基化合物的-烷基化反应(-Alkylationof1,3-dicarbonylcompounds)RR'OO2equiv.BaseRR'OO1)RX2)H2ORR'OORJ.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.MeMeOO1)2KNH2/liq.NH32)n-BuBrMeOOC4H982%Example1MeOOMeMeO烷基化难易次序：PhCH2-CH3--CH2-MeOEtOO1)1equivNaOH/THF/HMPA2)1equiv.n-BuLiOEtOOBrOTHPOEtOOOTHPseverialsteosOOO1)2equiv.LDA2)C6H5SeBrOOOSeC6H51)H2O2,CH2Cl2,0oC2)-25oCOOOdiplodialideAExample2C6H5SMeOOC6H5SCH2OO2equivNaH/THF/HMPAC6H5SOOC4H9-nn-C4H9BrH3O+Zn/AcOHCCl4/RefluxOC4H9-nOC4H9-nExample3继承与发展5.芳基卤化物与烯醇盐的反应(Reactionsofaromatichalidewithenolates)CO2EtCO2Et+C6H5Br过量NaNH2liq.NH3CO2EtCO2EtC6H5ExampleBrliq.NH3NaNH2CO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtH3O+CO2EtCO2EtMechanism关键是要有形成苯炔的条件。NCOCH3BrKNH2/NH3NCOCH3MeO2CNCOCH3MeO2C6.酮和酯的烷基化反应(Alkylationsofketonesandesters)XYCO2R'RROR'abO~~O~~O~~RXRAldolCondensationOOH~~~~避免Aldol缩合反应发生的方法：烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入。常用的碱：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa等；有副产物。LDA,LTMP,LHMDS等效果很好。C6H5O1)NaNH2/C6H6,Reflux2)BrC6H5O88