第十二章-药物制剂的稳定性-经典恒温法

加速实验之经典恒温法简介：根据化学动力学原理，将样品放入各种不同温度的恒温器中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度。所得数据经过处理，即可推算出样品在室温下分解一定程度所需时间。一般规定，于25℃分解10%的时间为药物有效期（或贮存期）。表1.温度与速度常数表t(℃)1/T×103K×103(h-1)lgK根据Arrhenius定律ARTEKlg303.2lg其中K是反应速度常数；A是频率因子；E为活化能；R为气体常数；T是绝对温度。以lgK对1/T作图得一直线，直线斜率=-E/(2.303R)，由此可计算出活化能E。将直线外推至室温，就可以得出室温时的速度常数K25℃，由K25℃可求出分解10%所需的时间t0.9（在药物降解反应中常将药物在室温下降解10%所需的时间（t0.9）作为有效期）。表1中K值未知，得由实验计算出，如下：一级反应式：0lg303.2lgCKtC式中，C0为t=0时反应物浓度，C为t时反应物的浓度。以lgC对t作线性回归，得一直线，由直线斜率=-K/2.303，由此可计算出K值，见表2。表2.实验结果记录实验温度（℃）取样时间t（h）样品浓度或含量lgC回归结果3001.534.567.5910.5123500.511.522.533.544.54001/32/311+1/31+2/322+1/32+2/33经典恒温法的加速试验温度一般是3-5个，每个温度需进行4个以上时间间隔（温度高，则间隔时间短，反之亦然。）的取样测定。此法较准确，但分析测定工作量大。例子：银黄注射液稳定性预测黄芩苷测定数据处理方法：在每一实验温度内，将lgC对t作线性回归，结果如表3。表3.银黄注射液中黄芩苷加速实验结果实验温度（℃）取样时间t（h）样品浓度或含量lgC回归结果10001002lgC=-0.02772t+2.00728K=6.385×10-2h-1382.51.9165671.91.85679601.778212451.65339001002lgC=-0.01298t+1.99818K=2.988×10-2h-1684.091.924712681.83251858.11.764224491.6918001002lgC=-2.9125×10-3t+1.99344K=6.708×10-3h-11292.31.96522480.011.90313676.41.88314873.51.86637001002lgC=-9.904×10-4t+2.00604K=2.281×10-3h-12495.861.98164892.061.96417289.061.94979678.911.8971再将实验温度有摄氏温度改换为热力学温度T，调整如表5：各实验温度下的反应速度常数K值T1/TK(h-1)lgK100+2732.681×10-36.384×10-21.194990+2732.755×10-32.989×10-21.524480+2732.833×10-36.708×10-32.173470+2732.915×10-32.281×10-32.6419根据Arrhenius定律以lgK对1/T作线性回归，得直线方程lgIK=-64031/T+16.02将室温25℃（T=298K）代入直线方程，得室温反应速度常数K25℃=3.4075×10-6/h，代入公式t0.9=0.1045/K25℃=30660h=3.5年，即黄芩苷于25℃的有效期为3.5年。