真实世界研究概述 及注射用丹参多酚酸盐上市后再评价

真实世界研究概述真实世界研究概述真实世界研究概述真实世界研究概述及注射用丹参多酚酸盐上市后再评价及注射用丹参多酚酸盐上市后再评价及注射用丹参多酚酸盐上市后再评价及注射用丹参多酚酸盐上市后再评价北京大学第三医院2013-6-2122011201120112011年年年年12121212月月月月7777日，日，日，日，国务院常务会议，国务院常务会议，国务院常务会议，国务院常务会议，《《《《国家药品安全规国家药品安全规国家药品安全规国家药品安全规划划划划(2011(2011(2011(2011————2015201520152015年年年年))))》》》》GPPGPPGPPGPP：药物警戒与流行病学研究规范：药物警戒与流行病学研究规范：药物警戒与流行病学研究规范：药物警戒与流行病学研究规范GPPGPPGPPGPP，关于用药风险与质量管理：应该引入中国的国际性管理规范！什么是真实世界研究？�运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，对某种或某些干预措施（包括诊断、治疗、预后等）的实际应用情况进行研究。�新的临床研究理念�对于药品安全性可从临床实际应用情况的视角提供确切的证据�日常治疗方案，用于评价复杂干预措施，适宜用于多科室、多系统、多靶点、多适应证分析。可对超说明书用药、不良反应、相互作用、合理用药等进行研究，与真实临床用药情况类似�大样本研究，易于对药品安全性进行研究，并建立相应风险控制措施�标准化干预方案，评价简单的干预措施，适宜用于单一科室、单一系统、单一靶点、单一适应证疗效与安全性分析。干预方案不亦外推�小样本研究，不易发现药品安全性问题真实世界研究真实世界研究RWSRWSRWSRWSRWSRWSRWSRWS标准世界研究标准世界研究SWSSWSSWSSWSSWSSWSSWSSWSVSVSVSVS真实世界研究(RWS)：RealWorldStudy（二）�评价疾病疗效与安全性的实际效益（effectivenesseffectivenesseffectivenesseffectiveness）�通过使用宽泛的纳入标准和较少的排除标准，来获得一组无选择偏倚或较少选择偏倚的受试者群。研究人群可较好的外推，尤其对于特殊人群的应用�研究人员通常是根据患者的实际病情和意愿选用药物或其他治疗措施。可能存在混杂因素，结论因果关系需要进一步确证真实世界研究(RWS)：RealWorldStudy（一）�评价疾病疗效与安全性的内在效能（efficacyefficacyefficacyefficacy）�通过使用严格、一致性的纳入和排除标准，来获得一组同质性很高的受试者。研究人群不亦进行外推�研究人员通常采用随机分配的方法，让受试者使用药物或其他治疗措施。混杂因素较少，结论因果关系明确。真实世界研究真实世界研究RWSRWSRWSRWSRWSRWSRWSRWS标准世界研究标准世界研究SWSSWSSWSSWSSWSSWSSWSSWSVSVSVSVS药物流行病学研究方法真实世界研究(RWS)(RWS)(RWS)(RWS)队列和病例对照研究病例报告和病例系列为什么进行真实世界研究�进行真实世界研究利于对产品进行风险控制与管理，进一步提高药品使用的安全性�我国的创新药物研究一般仅研究至Ⅳ期临床试验，但随着药品上市后大规模的使用，其罕见的不良事件、说明书外用法可能才会被逐渐暴露，对此我国除了不良反应监测和药物警戒外，仍缺乏系统有效的研究方法对药品上市后的真实使用情况进行研究。开展GPP-RWS的意义�药品上市前的1~41~41~41~4期临床试验纳入排除标准严格，属于标准世界的研究，无法发现药品真实世界中的实际应用情况（超说明书用药、不良反应、相互作用、特殊人群用药等）。�通过大样本、多中心的真实世界研究，对该药品的安全性、有效性、经济性等有更清晰的认识。�将具有国际水平的药物警戒与药物流行病学研究、管理规范，与我国的临床药学研究与自主创新药物相结合，尽快实现引进、建立与应用。关于真实世界研究的结论�RCT应该用于评价有效性（efficacy），而RWS用于决定效益（effectiveness）�RWS提供RCT没有的补充资料�RWS能够作为属于药物流行病学重要的工具用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值真实世界研究的缺陷�具有观察性研究不可避免的缺陷�混杂与偏倚不能排除，在判断有效性方面因果关系强度论证不如RCT�数据收集和处理过程较为繁琐和复杂�耗费的人力、物力、财力和时间较多真实世界研究实例�根据干预措施的不同通常可采用多种流行病学研究方法，以观察性研究为主•回顾性或前瞻性•大型注册登记研究、病例对照研究（包括巢式病例对照研究等新型流行病学方法）、队列研究等多种观察性研究方法真实世界研究实例——GRACE研究�GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents急性冠脉事件全球注册试验�前瞻性多中心大样本登记注册研究�目前参加的30个国家，247家医院，102341名患者�其目的为：总结目前急性冠脉事件的临床诊疗模式，以提高ACS患者的医疗服务质量�主要成就：1）GRACE评分已被欧洲心脏病学学会（ESC）和欧洲心胸外科协会（EACTS）联合发布的《非ST段抬高性急性冠脉综合征(NSTEACS)诊疗指南（2011）》作为评价缺血风险的有利工具（ⅠB级推荐）2）官方网站统计已经发表的SCI文章1999~2012共计129篇真实世界研究实例——GRACE研究研究先进性及创新性�该研究的病例收集工作最早完成于2002年和2003年，直至2009年，因此能较好地反映当今ACS治疗现状�该研究累计入选了来自30个国家的247家医院连续收治的102341102341102341102341多例ACS患者，因此它更接近现实生活，具有较好的代表性和说服力�对ACS及院内及出院后6个月转归事件标准的独立界定，不依赖于当地医院的解释�研究的设计及实施有独立的指导委员会，数据的收集和分析由专门的数据分析专家完成�严格的质量控制及监督机制GRACEGRACEGRACEGRACE研究先进性及创新性研究先进性及创新性研究先进性及创新性研究先进性及创新性GRACE研究的局限性�患者的选择没有偏倚，但仅选择了每个国家的部分医院�尽管不同疾病谱的ACS患者均有，但不是随机抽样�大约只有85%的患者完成了6个月的随访�院内事件的发生可准确记录，出院后6个月的事件只能随访记录�研究反映了治疗实践及预后，但并不能取代随机试验的结果GRACE结果对ACS治疗的指导�GRACE研究项目从1999年开始到现在2009年，治疗方面已经有了很大变化。最大的变化是抗血小板药物的使用率增加，比如双联抗血小板治疗以及抗凝治疗。抗凝治疗从普通肝素转变为低分子量肝素，抗血小板治疗方面的主要变化是使用氯吡格雷加阿司匹林，高危患者可使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂�低危患者---留院观察�中、高危患者---尽早行PCI术GRACE结果的思考---现实世界�调查显示，西方国家介入治疗比例并不是很高，中国的介入调查大部分局限于大型的三级医院，PCI的治疗率高达80%，远高于欧美国家，所以美国的心血管之父BRAUNDWORD说：我们美国制定的指南，美国的执行率只有17%。这受到很多因素的影响，例如美国的制度或美国的医生是否晚上一定要加班？这方面做的最好的是以色列，几乎99%的ST段抬高型心肌梗死患者都进行了急诊介入治疗�中国许多地方不具备独立开展此项工作的能力，每年有200万的新发心肌梗死，冠脉介入包括稳定性心绞痛每年只有10多万患者，仅有不到1/10的患者进行了介入治疗。这与卫生部没能扩大准入管理的范围及患者经济情况有关GRACE结果的思考�GRACE/GRACE2最重要的信息是，如果能缩小循证医学证据与现实处理之间的差距，那么结果将会有更好的改善，包括减少死亡率、心肌梗死再发率、心力衰竭发生率，出血率也会下降。根据循证医学证据来处理的话，会有更多获益�GRACE研究非常真实的反映了临床实践，因为该研究没有排除很多的患者。除了患者低于18岁不可能是ACS，或者继发于贫血或外伤的ACS患者之外，绝大多数ACS患者都能入选GRACE研究结果思考�通过这些真实资料的印证，从另一角度说明我们已经获得的多中心临床实验结果，在临床实践中不一定被认可、被执行�原因何在：这种差别是多中心研究结果与真实世界情况的偏差，还是多中心研究结果的准确性存在问题循证医学与医学实际紧密结合是医学发展的必由之路�只有像GRACE研究一样将循证医学的结论与真实世界的情况相印证、发现差别、分析原因，才能更有效地支持循征医学结论对医学实践的指导作用，从而进一步推动临床医学研究的发展注射用丹参多酚酸上市后安全性再评价的注射用丹参多酚酸上市后安全性再评价的注射用丹参多酚酸上市后安全性再评价的注射用丹参多酚酸上市后安全性再评价的真实世界研究真实世界研究真实世界研究真实世界研究————————项目特色与意义项目特色与意义项目特色与意义项目特色与意义�接轨国际：为“药物警戒/药物流行病学”国际研究管理规范的引进与建立，开展开创性、探索性研究。�服务创新：为自主创新药物的更合理的使用，与更深入的研发，提供循证依据。�提升水平：为提升医院药学的学科建设与发展水平，搭建科研平台。�药师主导：为避免医师知情的影响，由药师主导的临床研究。中国科学院中国科学院中国科学院中国科学院上海药物研究所上海药物研究所上海药物研究所上海药物研究所上海绿谷制药上海绿谷制药上海绿谷制药上海绿谷制药国家中医药管理局国家中医药管理局国家中医药管理局国家中医药管理局科技开发交流中心科技开发交流中心科技开发交流中心科技开发交流中心北京大学第三医院北京大学第三医院北京大学第三医院北京大学第三医院北京大学公关卫生学院北京大学公关卫生学院北京大学公关卫生学院北京大学公关卫生学院““““““““大规模、多中心的临床研究大规模、多中心的临床研究大规模、多中心的临床研究大规模、多中心的临床研究大规模、多中心的临床研究大规模、多中心的临床研究大规模、多中心的临床研究大规模、多中心的临床研究””””””””，，，，，，，，协作共协作共协作共协作共协作共协作共协作共协作共赢，项目设计、实施与管理以药师为主。赢，项目设计、实施与管理以药师为主。赢，项目设计、实施与管理以药师为主。赢，项目设计、实施与管理以药师为主。赢，项目设计、实施与管理以药师为主。赢，项目设计、实施与管理以药师为主。赢，项目设计、实施与管理以药师为主。赢，项目设计、实施与管理以药师为主。2012.4.292012.4.292012.4.292012.4.292011.10-2011.112011.10-2011.112011.10-2011.112011.10-2011.112011.9-2012.42011.9-2012.42011.9-2012.42011.9-2012.42011.4.172011.4.172011.4.172011.4.17摸索性研究++++录入界面开发牵头单位3333次伦理会审核4444次方案论证会GPPGPPGPPGPP项目可行性论证会2011.11-2012.42011.11-2012.42011.11-2012.42011.11-2012.4北京地区项目启动会国家““““重大新药创制专项””””申报2010.112010.112010.112010.11为期一年的课题准备工作：为期一年的课题准备工作：为期一年的课题准备工作：为期一年的课题准备工作：为期一年的课题准备工作：为期一年的课题准备工作：为期一年的课题准备工作：为期一年的课题准备工作：经费申请、可行性研讨、伦理审核、方案修订经费申请、可行性研讨、伦理审核、方案修订经费申请、可行性研讨、伦理审核、方案修订