肠道菌群与疾病关系的研究进展

肠道菌群与疾病关系的研究进展•（一）肠道菌群概述•（二）肠道菌群与疾病的关系•（三）总结与展望肠道菌群概述人体肠道里生活着大约1000种细菌，统称为肠道菌群，现已知正常人体肠道中的细菌总量可达1～2kg，其细胞总量接近人体自身细胞的10倍，编码的基因数量至少是人体自身基因的100多倍，被称为是人体内的一个“新系统”和“新器官”。近年来，国内外对肠道菌群研究的热度日益上升，越来越多的科学研究人员开始注意到肠道菌群不仅和人体的消化过程有关系，还与人体的健康存在着很多直接或间接的联系，人们希望通过调节肠道菌群的平衡来缓解或治愈相关疾病。肠道菌群与疾病的关系一肠道菌群与肥胖的关系肥胖定义为：体重指数（体重与身高的平方的比值）大于或者等30。Liou等通过对小鼠进行胃旁路手术发现，人体肠道内的数以万计的肠道微生物经过手术发生了明显的改变，由于手术转移了肠道微生物群落，导致无菌小鼠的体重减轻，脂肪含量下降，该结果表明，特定肠道菌群的改变，对改变和治疗肥胖都有着积极的作用Bäckhed等研究发现，影响脂肪蓄积和肥胖的因素是肠道菌群，肠道菌群结构的改变，影响食物中多糖的降解，肠道细菌可以帮助宿主将食物中的能量充分吸收，从而引起肥胖。Turnbaugh的研究说明了喂食高脂肪的老鼠肠道中细菌群落的结构发生了改变，引发了拟杆菌门向厚壁菌门的转移。zhang等通过454焦磷酸测序技术比较了３名正常体重者、３例肥胖患者、３例减肥手术成功后患者的肠道菌群，结果发现肥胖患者肠道中产氢的普雷沃氏菌和耗氢的产甲烷古菌数量明显较正常体重者和减肥手术后体重下降者升高，且耗氢细菌与产氢细菌之间基本呈正相关，由此提出假说：细菌和古细菌之间氢的转移可能是肥胖者肠道能量摄取能力提高的重要机制在人体试验中，Million等采用荧光定量PCR和培养的方法对68例肥胖患者和47名正常体重对照者粪便中厚壁菌、拟杆菌、史氏甲烷短杆菌、乳酸链球菌、双歧杆菌的数量进行了比较，结果显示罗伊氏乳杆菌的增加和史氏甲烷短杆菌、动物双歧杆菌的减少与肥胖相关综上所述，大量研究均已证实肠道细菌与肥胖密切相关，虽然具体如何相关尚存在争议，但是其仍有望成为治疗肥胖的一个重要的靶点。所以，对肠道菌群和肥胖的关系及其机制作进一步的研究非常必要且任重而道远。二肠道菌群与慢性肝脏疾病的关系•1肠道菌群与病毒性肝炎的关系•2肠道菌群与酒精性肝病的关系•3肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病的关系•4肠道菌群与肝硬化的关系1肠道菌群与病毒性肝炎病毒性肝炎（viralheptitis）是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛，发病率较高等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退，恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状，病毒性肝炎分甲型、乙型、丙型，丁型和戊型肝炎五种有研究表明，在肝炎病毒诱导的小鼠肝损伤模型中，发现无菌小鼠的死亡率明显低于非无菌小鼠，并且从感染至死亡的时间间隔相对非无菌小鼠延长，这一结果说明肠道菌群在病毒感染引起的肝损伤过程中发挥重要作用。Caradonna等对慢性丙型肝炎患者使用干扰素(INF)及抗病毒药物利巴韦林进行治疗，治疗前后分别测量了血浆中内毒素(LPS)水平。结果发现，对药物治疗有效的患者其血浆中检测不到LPS的存在，而对治疗无效的患者血浆中能够检测到LPS，这一结果间接说明病毒性肝炎与肠道菌群及其产物之间有着密切的联系。2肠道菌群与酒精性肝病酒精性肝病是长期酗酒所致酒精中毒性肝脏疾病，包括脂肪肝，酒精性肝类和酒精性肝硬化目前许多证据表明酒精能够增加肠道通透性，促使肝脏暴露于肠源性内毒素并激活TLＲ4，由此导致组织损伤及肝功能衰竭。Lambert等在对大鼠喂食酒精后进行LPS灌胃，结果发现乙醇能够改变肠粘膜对内毒素的通透性，促进LPS从肠道易位至肝脏。目前现有的研究结果都充分说明肠源性微生物尤其是内毒素在酒精性肝损伤中发挥了重要作用，因此，拮抗内毒素识别受体TLＲ4有可能成为预防或治疗酒精性肝损伤的医疗手段，具有良好的前景。3肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。无菌小鼠体内的脂肪含量明显低于常规饲养的小鼠，且常规饲养小鼠体内肠杆菌及厚壁菌在菌群中占有较大比例。随后将常规饲养小鼠体内的菌群接种到无菌小鼠体内，发现无菌小鼠脂肪堆积明显增加。研究还发现遗传性肥胖小鼠肠道厚壁菌及杆菌的比例高于正常小鼠，并且将遗传性肥胖小鼠体内肠道菌群以及正常小鼠体内肠道菌群接种于无菌小鼠，发现前者体重增加明显较快，这些结果表明肠道菌群与体内脂肪的合成直接相关，从而诱NAFLD/NASH的发展。4肠道菌群与肝硬化肝硬化是由于病毒或虫积、酒食或药物等不同病因长期损害肝脏，致肝细胞变性、坏死、再生，广泛纤维组织增生，逐渐造成肝脏结构不可逆改变的慢性肝病。Gómez-Hurtado等研究发现，肠道菌群易位在肝硬化及其并发症的发生发展过程中起关键作用，而使用抗生素治疗后能够延缓肝硬化进程研究还发现对肝硬化起保护作用的新霉素进入人体后能够很快被肠道LPS所腐蚀，这表明新霉素所具有的肝脏保护作用与肠道菌群的改变直接相关，尤其是管腔中LPS含量的变化及易位对肝硬化的发展起到重要作用。三肠道菌群与高尿酸血症的关系高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是由于嘌呤代谢紊乱使尿酸(UA)生成过多和(或)UA排泄减少所致的一种代谢性疾病有研究表明，给鹌鹑喂饲高嘌呤饮食，肠道菌群结构发生变化，盲肠内容物和外周血中的LPS水平都升高，血清和肝脏中XO活性升高，血UA水平升高。但如果预防给予抗菌药物，使肠道菌群结构改善，盲肠内容物和外周血中的LPS水平下降，XO活性也降低，血UA水平趋向正常。由此可见，高嘌呤饮食诱导肠道菌群结构发生变化，导致外周血中LPS水平升高和XO活性增高，可能是HUA发生的重要原因。四肠道菌群与功能性便秘的关系功能性便秘是临床上常见的胃肠道功能性疾病。便秘一词有多种含义，主要包括排便次数减少（＜３次／周）、粪便干硬和排便困难。慢性便秘的病程≥６个月。功能性便秘的发病机制主要包括以下４种：纤维素、水分摄入不足；肠道平滑肌肌张力降低，蠕动减弱；肠蠕动受机械性阻碍；排便肌群的活动障碍。国内外研究表明，除以上４种始动发病因素外，肠道菌群紊乱可参与慢性便秘的发生与进展。Zoppi等利用培养的方法研究了２８名患慢性功能性便秘的婴儿和１４名健康婴儿的肠道菌群，得出便秘儿童粪便中梭菌属和双歧杆菌属细菌比健康儿童显著升高的结论。DeFilippo等比较了非洲儿童（以素食为主）和欧洲儿童（以“西方饮食”为主）的肠道菌群，普雷沃氏菌在欧洲儿童组显著下降，进一步推出普雷沃氏菌的丰度与饮食中纤维含量成正相关。纤维素的缺乏导致食糜难以促进肠道的蠕动，正是便秘的发病机制之一。因此，普雷沃氏菌的丰度下降侧面反映了便秘患者的病因。粪球菌、柔嫩梭菌有共同的代谢特征———产丁酸。动物实验表明，丁酸可以抑制结肠平滑肌收缩而引起慢传输型便秘，又可以刺激结肠对水的吸收使粪便干硬。由此可推断，大量产丁酸盐的粪球菌和柔嫩梭菌的丰度增加可以加重便秘。五肠道菌群与糖尿病的关系糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。1型糖尿病过去又称为胰岛素依赖型糖尿病2型糖尿病过去又称为非胰岛素依赖型糖尿病Qin等开发了一种宏基因组相关联方案(MGWAS)，基于深度鸟枪法测序技术，将345名中国受试者的肠道微生物DNA进行两阶段MGWAS，其中有171名患有Ⅱ型糖尿病。MGWAS分析显示Ⅱ型糖尿病患者以中度肠道微生物菌群失调为特征，一些常见的产丁酸盐细菌丰度下降，而各种条件致病菌增加，其他微生物功能如还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强。Larsen等研究发现Ⅱ型糖尿病与健康人群肠道菌群在门类和属类之间有显著地变化。糖尿病人与非糖尿病人相比，厚壁菌门相对丰度低，而拟杆菌门和变形菌门丰度高。总结与展望肠道菌群的成分、结构、比例与人体的健康和疾病发生存在密切关系，人们逐渐认识到维持肠道菌群平衡的重要性，并认识到人体的生理代谢不仅受其自身基因的控制，同时受到肠道微生物的调控。随着肠道基因组学、代谢组学、蛋白组学的不断发展，肠道微生物越来越受到重视。近年来，作为医学领域重要的新技术——粪菌移植技术(FMT)逐步成熟并健全，通过将健康人群粪便中的菌群(肠道菌群)转移到患者的体内，使得患者获得健康人群的肠道。粪菌移植技术是在肠道微生物与疾病的相关研究理论基础上建立起来的全新疾病治疗技术，随着对肠道微生物中不同种属细菌在人体肠道中发挥作用的深入研究，可以有针对性的选择相关菌种对特定疾病进行治疗，这是治疗特定疾病的一种方法，该方法将有广阔的发展空间。谢谢大家