第四章抗寄生虫药(一)-兽医药理学

第四章抗寄生虫药是指用于抑制、杀灭或驱除动物体内、外寄生虫的药物。定义安全、高效、广谱、适于群体给药、价格低廉、无残留。理想抗寄生虫药的条件抗蠕虫药、抗原虫药和杀虫药。本章药物包括处理好药物、寄生虫、宿主三者间关系，合理使用抗寄生虫药物。大规模驱虫前先预试。定期更换药物。应用注意事项药物虫体动物宿主机体凡能将寄生于体内的蠕虫杀死或驱除的药物称为抗蠕虫药，又称驱虫药。寄生于家畜的蠕虫主要有线虫、绦虫、吸虫，因此，将抗蠕虫药分为驱线虫药，驱绦虫药和驱吸虫药。第一节抗蠕虫药一、驱线虫药1.抗生素类2.咪唑骈噻唑类3.苯骈咪唑类4.四氢嘧啶类5.有机磷化合物6.其它1、抗生素类驱线虫药在抗寄生虫药物的发展中，越来越多的专用抗寄生虫抗生素被研制应用。驱动物寄生线虫的抗生素类药物主要有大环内酯类、氨基糖甙类抗生素。大环内酯类主要是阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、爱比菌素、埃普利诺菌素、米白菌素、莫西菌素，莫西菌素是半合成的米白菌素。氨基糖甙类主要是越霉素A和潮霉素B。伊维菌素(艾弗菌素、艾佛汀)(IVM)本品是阿维菌素衍生物，即22.23－双氢阿维菌素B1，阿维菌素是从阿维链霉菌培养液中提取来的，含四种成分A1、A2、B1、B2。临床上研究最多的是伊维菌素和阿维菌素B1，前者较适用于动物和人类使用，而后者在农业上效果较好，即阿维菌素B1对节肢动物有明显的杀灭作用。来源本品属十六元环的大环内酯类抗生素，白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于有机溶剂，对酸碱敏感。性状一类脂溶性药物，经口服和浇泼给药吸收良好，但皮下给药生物利用度高，体内药物维持时间长，效果优于口服给药。能分布于全身各组织中。主要经肝脏和脂肪代谢，大部分经胆汁排泄由粪便排出，其余的通过尿液及乳汁排除。体内过程1、抗寄生虫作用：对几乎所有线虫，不论何种宿主和种类，以0.01~0.02mg/kg剂量口服或非胃肠道用药均有效，对主要的外寄生虫也具有活性，作用方式是本品能阻断γ-氨基丁酸（GABA）与突触接合，使神经冲动传导受阻，而导致神经麻痹，而吸虫与绦虫不以GABA为神经递质，所以对本品不敏感。哺乳动物有中枢神经系统，有GABA神经，但本品不易透过血脑屏障，故相当安全。增重作用：用作饲料添加剂，对小公牛日增重可比对照组提高5.9%，耗料量降低8.5%，产仔母猪用药后，仔猪出生重大，断乳时体重减轻少。猪使用剂量0.3mg/kg体重。作用牛、羊对牛羊的血矛线虫、毛圆线虫，食道口线虫，夏伯特线虫，网尾线虫，牛副丝虫，牛蜱、疥螨、痒螨、毛虱、颚虱、牛皮蝇蛆、鼻蝇蛆等驱虫效果极佳。猪能驱杀猪的肺丝虫、消化道线虫、旋毛虫、肾虫、浆膜心丝虫、疥螨、血虱。犬对犬、猫的犬钩虫、巴西钩虫、狭头弯口线虫、犬弓首蛔虫、狮弓首蛔虫、犬恶丝虫及其微丝蚴有特别的效果。禽对禽类的蛔虫、毛细线虫、异刺线虫、华首线虫、比翼线虫、裂口线虫，羽虱都有很好的驱除作用。应用伊维菌素无“三致”作用。本品安全范围较大，但大剂量可引起中毒，且无特效解毒药。强尔心、尼可刹米、速尿；以口服补液盐溶液灌肠；5%糖盐水、50%葡萄糖液、维生素C、ATP、辅酶A、肌苷、细胞色素C等配合静脉滴注。肌注强力解毒敏2.0ml×2，1次/日，连续用3~5天。强力解毒敏的主要成分是甘草酸铵，肌注后中毒症状很快缓解，说明甘草酸铵是其中毒解救有效药物之一。肌注强力解毒敏30min后，各种功能开始渐次恢复。3天后基本恢复正常。中毒解救1、屠宰动物的休药期：牛、羊为21天，猪28天；2、妊娠母畜禁止使用。3、泌乳牛不宜使用，若泌乳牛使用时，其乳汁至少在21天后才能饮用。埃普利诺菌素是阿维菌素的衍生物。泌乳牛不受限制，其乳汁可以饮用。4、内服、皮下给药禁止肌肉和静脉给药。5、对节肢动物作用缓慢、水生动物有剧毒。应用注意越霉素A(得利肥素)越霉素A是放线菌的发酵产物。本品为白色粉末，易溶于水和低级醇，密封室温下保存极为稳定。内服后，不易被吸收，因此在体内各组织器官中无残留。使动物体内的寄生虫的体壁、生殖器官壁、消化道壁变薄和脆弱，以使虫体运动性削弱被排除体外。另外，能阻碍雌性虫体子宫内卵的卵膜形成，因此使虫卵不能成熟而变成异常卵。对猪的蛔虫、鞭虫、猪粪类圆线虫、结节虫有较好的驱虫效果。对鸡的消化道线虫也有良好的效果，本品毒性小，对动物安全。混饲，猪、鸡5~10ppm，连续用8~10周。已有越霉素耐药性虫株产生的报道。猪、鸡屠宰前3天停止用药。2、咪唑骈噻唑类驱线虫药咪唑骈噻唑类药物是一类化学合成的广谱驱线虫药，主要有四咪唑和左咪唑，前者系混旋体，后者系左旋体。业已证实，这类药物的驱虫作用主要由左旋体发挥作用，右旋体不但无驱虫作用，却保留其毒性反应。因此，四咪唑以被淘汰，目前多用左咪唑驱畜禽的线虫。左旋咪唑(左咪唑)左咪唑的盐酸盐和磷酸盐为白色结晶，无臭，味苦，易溶于水，难溶于氯仿、乙醚和丙酮。在酸性水溶液中稳定，而在碱性条件下易分解失效。性状左咪唑内服、肌肉注射均能迅速吸收，也可通过皮肤吸收，在肝脏中代谢，经肾脏排泄，体内维持药效较短，连续应用一般不引起蓄积作用。极少部分随乳汁排出，在禽类，药物亦可随卵排出，一周后卵内无残留物。体内过程该类药物使虫体肌肉中的延胡索酸还原酶失活，影响虫体肌肉的无氧代谢，使肌内ATP减少，干扰能量产生；并且还能使处于静息状态的神经肌肉去极化，引起肌肉持续收缩导致虫体麻痹。左咪唑除广泛用于驱除畜禽的肺和胃肠道的线虫外，左咪唑还是一种免疫调节剂，能选择性影响细胞免疫，使受抑制的巨噬细胞和T淋巴细胞功能恢复到正常。作用机理广谱驱线虫药，尤其对畜禽消化道、呼吸道线虫有良好的驱虫效果。但左咪唑对吸虫、绦虫、原虫等无效。抗虫谱牛、羊对寄生于反刍动物皱胃的血矛属、奥斯特属线虫，小肠的古柏属、毛圆属、仰口属、新蛔属、类圆属线虫，大肠的食道口属、夏伯特属线虫和寄生于肺的网尾属线虫的成虫有很好的驱虫效果。对马歇尔线虫、毛首线虫的作用不稳定；对毛细线虫无效。本品对线虫的幼虫的效果较对成虫的差。猪对猪蛔虫、兰氏类圆线虫、后圆线虫、食道口线虫、红色猪圆吸虫的驱虫率高达90~100%，本品对猪蛔虫和后圆线虫的幼虫效果也很好。但对猪冠尾线虫(肾虫)的效果不肯定。犬对犬蛔虫(弓首蛔虫和弓蛔虫)、钩虫和犬恶心丝虫的驱虫效果较好，但对鞭虫无效，对重度感染蛔虫和钩虫的犬应重复给药。禽对鸡蛔虫、鸡异刺线虫、鸽毛细线虫、鸽蛔虫、气管比翼线虫、鹅裂口线虫、曼氏尖旋尾线虫、鸭丝虫(鸟蛇线虫)成虫的驱虫率较高，对上述虫体的幼虫的驱虫率亦很高。作用与临床应用此药对畜、禽的安全范围较窄，一般为治疗量的4~12倍。研究表明，本品对动物的毒性反应主要与抑制胆碱酯酶有关，即左咪唑对宿主有M-胆碱样和N-胆碱样作用，出现拟胆碱药中毒的症状，如流涎、呼吸困难、平滑肌收缩、瞳孔缩小、心率减慢等。犬猫呕吐，阿托品解救。不良反应1、马较敏感，用时宜慎。骆驼禁用。给牛注射2倍剂量，引起牛出现沉郁、流涎等反应；猪用3倍剂量，可引起呕吐，特别是使用注射剂易引起中毒。2、猪、羊的休药期为3天，肉牛休药期为7天，泌乳牛不宜使用本品。3、在临床应用中，为了扩大驱虫范围，本品可与敌百虫，硫双二氯酚、丙硫咪唑、吡喹酮等药合用。应用注意3、苯骈咪唑类驱线虫药自20世纪60年代初人工合成苯骈咪唑类药物以来，这类化学药品已成为很有前途的一类广谱驱肠虫药，其特点是广谱、高效，低毒，安全性高，甚至有的种类还有一定的杀灭幼虫和虫卵的作用。阿苯达唑(丙硫咪唑、抗蠕敏)为白色至浅黄色粉末，不溶于水，微溶于有机溶剂，可溶于稀酸，冰醋酸中易溶。性状阿苯达唑内服后，经胃肠吸收，进入体内后很快被代谢成具有药理活性的产物亚砜和砜，口服后2~3小时达血药峰浓度，半衰期8.5~10.5小时；最后被代谢成为一些无活性产物(2-氨基砜)，用药后24小时内有87%随尿排出，13%随粪便排除。体内过程该类药物是延胡索酸还原酶的抑制剂，可抑制线粒体内三磷酸腺苷(ATP)的产生，使肌肉内ATP减少，致虫体麻痹死亡。超微结构观察发现，可引起虫体胞浆微管变性，并与其微管蛋白结合，造成细胞内运输堵塞，致虫体高尔基体内分泌颗粒积聚，胞浆逐渐溶解，死亡。作用机理抗胃肠道线虫、肺线虫、旋毛虫，肝片吸虫，绦虫及囊虫。另具有抗小袋纤毛虫和贾第鞭毛虫的作用。抗虫谱牛、羊内服对血矛属、奥斯特属、毛圆属、细颈属、古柏属、仰口属、食道口属、夏伯特属、网尾属和肝片吸虫成虫、莫尼茨绦虫均有很高的驱虫率。对毛首属线虫的效果不肯定，但对腹腔丝虫、胰阔盘吸虫、前后盘吸虫的效果不佳。猪对猪的肺丝虫、圆形蛔状线虫、刚棘颚口线虫和中华枝睾吸虫、猪囊尾蚴等有效，对仔猪蛔虫、食道口线虫、毛首线虫均有良好效果。但对姜片吸虫的效果不佳。犬、猫对蛔虫、钩虫有高效。对克氏肺吸虫、线状中殖孔绦虫、肺线虫和膀胱线虫有很高疗效。禽对鸡蛔虫、异刺线虫、华首线虫、裂口线虫、卷棘口吸虫和剑带绦虫等有效。作用与临床应用本品毒性很小，对牛的最小致死量为300mg/kg体重。羊口服100mg/kg体重未见任何不良反应，500mg/kg体重时能致死。猪使用100mg/kg体重内服，多数猪停食或减食，个别猪出现死亡。有本品致畸的报道。不良反应本品的适口性差，混饲时应少添多喂。对马敏感，应慎用。动物妊娠前期禁用。屠宰动物的休药期为14天，泌乳牛使用时其乳汁不能人用。应用注意4、四氢嘧啶类驱线虫药四氢嘧啶类主要有噻吩嘧啶、甲噻吩嘧啶和羟嘧啶。这类药物适用于到大多数胃肠道寄生虫。羟嘧啶是毛首线虫特效药。但临床本类药物应用较少。噻吩嘧啶(噻嘧啶、抗虫灵)临床常用的双羟萘酸盐为淡黄色晶形粉末，无臭，无味，不溶于水。对光敏感，其水溶液遇光易变质。性状双羟萘酸盐经胃肠道吸收较少，约7%以原形或代谢产物自尿排除，大部分以原形随粪排出，因此这类药在肠道内发挥作用更好。体内过程广谱驱线虫药，但对肺线虫、毛首线虫、绦虫、吸虫等无效。抗虫谱本类药物为去极化神经肌肉传导阻断剂，对宿主和虫体有同样作用；通过对抑制胆碱酯酶，使乙酰胆碱在胆碱能神经末梢处大量堆积，从而引起虫体的拟胆碱样作用，出现痉挛性收缩和虫体麻痹，以致不能附着于肠壁而随粪便排除体外。作用机理牛、羊马歇尔线虫、毛圆线虫、奥斯特线虫、细颈线虫、血矛线虫、仰口线虫、古柏线虫、食道口线虫有效，对幼虫的效果不佳。对绵羊的奥斯特线虫、毛圆属线虫的效果较差。猪猪蛔虫、冠尾线虫、食道口线虫和后圆线虫具良好效果，对猪的鞭虫无效。犬、猫犬弓蛔虫、犬钩虫等有良好的驱虫效果，对犬的鞭虫无效。禽对鸡的蛔虫、异刺线虫，鹅裂口线虫有良好的驱虫效果。作用与临床应用禁与拟胆碱类药物合用；与哌嗪类药物物同时应用时，有拮抗作用。禁用于体质瘦弱的动物；屠宰动物的休药期，猪为1天，肉牛为14天。应用注意本品毒性小，使用7倍治疗量时，动物一般不表现出中毒症状；使用治疗量时，对所有宿主均无毒性作用，对孕畜亦无不良反应。不良反应5、有机磷类驱线虫药有机磷化合物最早用于农业、医学及兽医临床的杀虫药。现仍然使用的有敌百虫、敌敌畏和哈罗松等。因该类药物价廉，杀虫效果确实，近年来缓释剂等新剂型的发展，使得该类药物仍然在生产实践中使用。详见杀虫药。本品为哌嗪类衍生物。枸橼酸乙胺嗪为白色结晶性粉末，无臭、味酸苦，微有引湿性。易溶于水，略溶于酒精，不溶于丙酮、氯仿或乙醚。水溶液呈酸性反应。6、其它驱线虫药乙胺嗪(海群生)内服后在肠道内易吸收，并迅速分布于除脂肪外所有器官和组织，投药后24~48小时内血药浓度逐渐降低到零，大部分在体内经代谢后经肾排。体内过程性状驱蠕虫药，主要对丝虫及微丝蚴有特效。抗虫谱在体外乙胺嗪并无杀灭微丝蚴的作用，但能引起虫体变性，用药后使其集中到肝微血管中，易被单核巨噬细胞系统的细胞逐渐包围吞噬掉。作用机理本品对牛胎生网尾线虫、羊丝状网尾线虫的幼虫效果好，对成虫效果较差，因此，适用于牛、羊肺丝虫病的初期。对猪的肺丝虫、犬恶丝虫和马、羊脑脊髓丝虫亦有一定驱虫作用。在蚊活动季节，预防犬心丝虫应连用药。作用与临床应用乙胺嗪的毒性小，安全范围较大，牛、羊中毒量为0.5mg/kg体重以上。不良反应要消灭成虫则常需要小剂量连续用药几