结核药物研究最新进展

治疗结核病的新药青海省第四人民医院戴景涛一线抗结核药（敏感结核病）二线抗结核药（耐药结核病）全球抗结核新药研发进展发现临床前研法发临床研究先导化合物优化临床前研发一期二期三期毒理活动性感染潜在感染治愈死亡结核分枝杆菌气溶胶结核分枝杆菌在人体宿主的生存1.巨噬细胞的吞噬作用结核杆菌抵抗溶酶体的降解细胞内生存&复制2.-逃往细胞液-在巨噬细胞外生存（如肉芽肿干酪样病变区域）-调节氮&氧压力-控制自体吞噬过程结核分枝杆菌:可能是在不同水平阻碍宿主免疫应答最成功的致病菌。结核杆菌小颗粒异常离子环境？自噬体异常抗体表达？还原型辅酶II白细胞介素12抗结核药物和它们的靶向复制活跃休眠核糖体RNA聚合酶DNA旋转酶叶酸或水杨酸盐代谢海藻糖二分枝酸酯分枝菌酸阿拉伯半乳聚糖肽聚糖ATP合成酶脂阿拉伯甘糖露DNA合成酶抑制剂细胞膜及多靶向抑制剂预期目标产品简介生物学特性治疗MDR-TB和XDR-TB有新作用机制的新的化学分类现有的化学分类覆盖耐药菌株毒性低的药物，如肝毒性缩短治疗时间强大的杀菌作用对潜伏，休眠或者变异菌群均有作用加入新药和它的复合制剂后的方案作用更强大，更安全较不频繁的给药剂量好的药代动力学特点，包括较长的半衰期和靶器官药物浓度间断给药仍然保持效力（如，每周1-3次给药）新的固定剂量复合制剂以及给药技术减少服用药片数量的负担更多有效药物的复合制剂来减少服用药片的数量适合儿童的新药配方药物的相互作用无细胞色素P450诱发倾向最小的药物相互诱导左右，尤其是与抗逆转录病毒药物或者口服降糖药表1新抗结核药物预期目标产品简介每个目标产品简介的特点所要求的生物学特性需要各自的特点来达成。Bedaquiline（贝达喹啉）=TMC207=Sirturo®Bedaquiline（贝达喹啉）=TMC207=Sirturo®•ATP合成酶抑制剂Bedaquiline=TMC207=Sirturo®•易感结核的小鼠模型：▫TMC207与HRZ组合的活性一样▫HRZ+TMC207:清除细菌较快与PZA的协同作用•与其它抗结核药物无交叉耐药•最初的研究:▫耐受性好▫与安慰剂组相比恶心发生的较多Bedaquiline=TMC207=Sirturo®培养阴转的天数培养阳性病人的比例苯并噻唑&二硝基苯甲酰胺•都是新的抗菌制剂•体外实验结果前景不错因为酶钝化的原因小鼠模型未成功•苯并噻唑（BTZ）衍生物：▫靶向：作用阿拉伯聚糖合成的酶•二硝基苯甲酰胺（DNB）衍生物：▫与BTZ的机制相似▫与BTZ交叉耐药▫体外实验的效力仍然好于BTZ硫利达嗪•精神安定剂（吩噻嗪）•在疗养院：▫使用精神安定剂的患者：结核病的预后较好•作用方式：▫抑制Ca2+在巨噬细胞内的转移细胞内的杀菌效果与Ca2+浓度相关▫也作用于结核分枝杆菌外排泵水平硫利达嗪•抗结核作用1950:体外抗菌作用清楚1980:由于抗菌药物的发展而被忽略目前：因为耐药的紧迫性又重新产生兴趣•不再有专利非常便宜硫利达嗪：不良反应•初始的吩噻嗪：严重的不良反应，新的配方（如甲硫哌啶）耐受性更好一些•运动障碍，帕金森相似综合征记忆困难，精神错乱体位性低血压视网膜病QTc延长（很少的临床显著性）•剂量：每日75mg抗生素分类原结构衍生的结构氟喹诺酮类硝基咪唑类恶唑烷酮类1,2乙二胺萘啶酮酸加替沙星莫西沙星硝基哒唑利奈唑胺乙胺丁醇Sutezolid=PNU100480•与利奈唑胺的结构相似杀菌作用好于利奈唑胺副反应可能比利奈唑胺少•机制：竞争性抑制作用于传入转运RNA与信使RNA互补碱基偶合的酶Posizolid=AZD-5847•对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）与利奈唑胺&PNU-100480相似•小鼠模型：证明有效•主要的不良反应：恶心Delamanid=OPC-67683Delamanid=OPC-67683•新的硝基-二氢-咪唑并恶唑药物，抑制分枝菌酸的合成•甲硝哒唑的衍生物不良事件造血系统贫血网状细胞增多症胃肠道恶心呕吐上腹疼痛心血管系统心悸心电图QT间期延长呼吸系统：咯血神经系统头疼感觉异常震颤失眠全身症状耳鸣无力萎靡不振厌食多汗高尿酸血症低钾血症Delamanid,100mg每日二次（N=161）Delamanid,200mg每日二次（N=160）安慰剂N=160患者数（%）表2.不良事件的发生率（发生率≥10%的在两个Delamanid组都比安慰剂组的发生频率高）图2.第57天痰培养阴转患者比例患者患者PA-824Є硝基咪唑类•甲硝哒唑衍生物•对复制&非复制结核核菌均有杀菌作用•抑制酮霉菌酸酯（ketomycolates）的合成NO在结核杆菌内酶的硝基还原过程中产生作用对呼吸器官有不良影响•时间依赖杀菌作用•与PZA有协同作用SQ-109•1,2-乙二胺EMB相似物•与EMB无交叉耐药•抑制细胞壁的形成抑制海藻糖磷酸转移酶EMB:抑制阿拉伯糖转移酶•与RMP,INH&TMC-207有协同作用;与PNU100480有叠加效应信息来源于小鼠模型，人体临床研究正在进行耐多药结核病（MDR-TB）=人为的疾病新药：不是消灭结核的唯一解决办法至少同样重要的是:规范的病人管理需要社会&政治的承诺新药治疗方案•目标：▫缩短治疗时间▫较不频繁的剂量▫复合制剂可能对治疗依从性&治疗效果有益短程化疗方案？•疗程短，高效且便宜的MDR-TB的标准化治疗。A.VanDeunAJRCCM2010▫9个月的治疗▫全疗程：加替沙星，氯法齐明，乙胺丁醇和吡嗪酰胺▫强化期（4个月）：丙硫异烟胺，卡那霉素，高剂量异烟肼复发率低，治愈率87.9%