宫颈癌的诊断与治疗

宫颈癌的诊断与治疗河南省肿瘤医院内科综合王新锋常见的女性恶性肿瘤超过85%的病例发生在发展中国家中国的人口原因，宫颈癌的病例数约占全世界的1/4-1/3宫颈癌的发病概况宫颈癌的规范化诊治宫颈浸润癌高发生率居女性恶性肿瘤第3位高死亡率女性癌症相关死亡人数第4位死亡率东亚地区3.9/10万人群5年总生存率I期90％以上IB2期及以上不足80％III期及以上不足50％宫颈癌的规范化诊治任务艰巨病因诊断治疗病因病因1、性生活紊乱、过早性生活、早年分娩、密产、多产；2、某些病毒：如HPV（HPV16、18），EB等；3、种族、地理环境、经济状况低下；4、其他，如高危男子：精液物质刺激（精胺、亚精胺）；出现艾滋病高峰等宫颈癌发病可能是多种因素综合在一起，各因素间有无协同作用，尚待进一步研究宫颈癌的病因——HPV99.7%的宫颈癌都可检测到高危型HPVDNA。HPV的感染使宫颈癌的相对危险性增加250倍。没有HPV感染，宫颈癌的发生机率几乎为零。1995年，国际癌症研究中心(IARC)专题讨论会通过HPV感染是宫颈癌的主要原因，即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。2005年，IARC/WHO推荐HPV检测可以用于宫颈癌筛查。宫颈癌是高危型HPV感染所引起的感染性疾病。至少有30种HPV是针对生殖道黏膜的其中至少有15种HPV是高危型致癌的在全球70%的宫颈癌是HPV16和18所致另外常见的高危型HPV是45,31,33低危型的HPV可致良性生殖道病变/疣HPV6(~90%疣)HPV11(10–30%疣）高危型和低危型的HPVHPV的传播途径性行为破损的皮肤接触阴道分娩病毒不通过血液或体液传播（例如精液）受体微创HPV感染如何导致宫颈癌?HPV感染后：感染在上皮病毒进入到上皮基底层细胞HPV癌基因(E6&E7)表达HPVDNA与宿主基因整合细胞基因变化不稳定基因变化成为不受控制的细胞生长恶性细胞转化宫颈癌肿瘤发生HPV检测的临床意义用于宫颈癌的筛查——发达国家、地区广泛应用用于细胞学检查有轻微异常的再分类细胞学检查为ASCUS，AGUS或LSIL者，若HPV检测为高危型，应进行阴道镜+活检；若HPV阴性，可于1年后重复细胞学检查。用于宫颈病变治疗后的随访CIN3治疗后细胞学和HPV均阴性，应回到常规普查中。细胞学阴性和HPV阳性，应复查阴道镜。诊断子宫颈癌的筛查和早期诊断方法1.肉眼观察2.细胞学传统巴氏细胞学涂片液基细胞学（TCT）和细胞学自动阅片系统（LCT）3.HPVDNA检测4.阴道镜检查5.组织病理学检查1.肉眼观察VIA法：用3-5%冰醋酸染色，1分钟后，病变区域呈白色，根据白色病变的厚薄、边界、轮廓和消失的快慢作出初步诊断。VILI法：用4-5%的碘液染色，正常宫颈上皮染成黄色，未着色区为病变区，根据未着色的程度，局部平坦或隆起的感觉，边界状态，大小，离鳞柱交界的距离，单块或多块等作出初步诊断。优点：方法简单，费用低廉，快速可行，可适用大人群普查。缺点：灵敏度和特异度低，约在50%~70%间，筛查绝经后的妇女很少有效，筛查出的多为浸润癌。2.细胞学1.传统的巴氏Ⅴ级分类法Ⅰ级未见异常Ⅱ级炎症Ⅲ级可疑癌Ⅳ级高度可疑癌Ⅴ级癌2.液基细胞学（TCT）和细胞学自动阅片系统（LCT）TBS描述性诊断报告TBS描述性诊断报告鳞状细胞不典型状细胞（ASC)意义不明的不典型鳞状细胞（ASC-US)不除外上皮内高度病变的不典型鳞状细胞(ASC-H)鳞状上皮内病变低度鳞状上皮内病变(LSIL)高度鳞状上皮内病变(HSIL)鳞状细胞癌（SCC)腺细胞非典型腺细胞（AGC)；非典型颈管腺细胞倾向瘤变颈管原位腺癌(AIS）；腺癌4.电子阴道镜的应用配合细胞学检查,指导取活检部位,免去不必要活检,留存资料,追踪观察.用于阴道细胞学异常或可疑患者,临床癌不用.5.组织病理学组织病理学是金标准,为子宫颈癌筛查和早期诊断的重要部分。组织病理学活检包括：宫颈管搔刮术多点活检术宫颈电圈切除术冷刀锥切术，子宫颈锥形切除活检.治疗规范化诊治的依据FIGO指南NCCN指南中华医学会妇科肿瘤分会指南中国抗癌协会指南国家规划教材卫生部行业规范使用术语：应、可、宜不应、不可、不宜疾病本身的发病规律所有规范和指南制定的依据使用术语：推荐不推荐全面的治疗前评估确切的FIGO分期(临床分期）IA根据病理诊断分期IB及以上根据临床检查分期分层治疗宫颈癌的治疗原则宫颈癌生物学行为－比较有规律性进展缓慢直接浸润侵犯阴道穹窿、宫旁、宫体、盆腔、远处较少发生卵巢转移淋巴结转移基本按淋巴回流的顺序发生盆腔（一级淋巴组、二级淋巴组）腹主动脉旁临床分期和淋巴结转移率有良好的相关性血行转移极少晚期出现宫颈癌的临床病理特征组织学类型鳞癌（90％）其它少见腺癌、肉瘤、小细胞癌等较早出现症状疾病进展具有阶段特征前期病变宫颈上皮内瘤变临床前癌微小浸润癌临床癌浸润癌可手术切除对放疗高度敏感对化疗中等度敏感宫颈癌为什么要临床分期？宫颈癌的生物学行为和临床病理特征决定了肿瘤分期以解剖学为依据的分期，主要是以子宫颈周围组织受侵犯的程度决定FIGO分期（临床分期）治疗方法手术和放疗为根治性治疗中晚期患者以放射治疗为主，效果好化疗为辅助性治或姑息性治疗2009年FIGO宫颈癌分期病理依据临床依据临床＋病理依据I期：病变局限于宫颈IIa期：侵犯阴道上1/3IIb期：侵犯至宫旁IIIa期：累计下1/3阴道；IIIb期：扩展至盆壁或和肾积水IVa期：扩展至膀胱，直肠黏膜或超出真骨盆外IVb期：扩展至骨盆以外宫颈癌临床分期的特点和要求盆腔检查为金标准三合诊的重要性治疗方案以临床分期的诊断决定临床分期以宫颈癌灶浸及宫旁组织和阴道的程度而定癌灶浸及宫颈管及子宫不影响分期FIGO妇癌委员会目前对宫颈癌临床分期的规定只能在治疗前确定分期，一经确定不能更改。分期根据盆腔检查确定，淋巴受累不影响分期术后病理结果不能改变原分期，可另作报告分期应由两位有经验医师同时检查后作出，必要时在麻醉下作盆腔检查术前没有诊断浸润癌而仅行全子宫切除术不能进行临床分期FIGO强调，以上分期原则必须严格遵守宫颈癌的治疗方法手术是根治性治疗手段，适用于I-IIA期筋膜外全子宫切除术适用于IA1期改良根治性全子宫切除+盆腔淋巴结切除术适用于IA2期根治性全子宫切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除术适用于IB-IIA期。≤IB期的生育期年龄妇女应保留卵巢保留生育功能手术宫颈锥形切除术适用于IA1期根治性宫颈切除+盆腔淋巴结切除术适用于IA2期和IB1期（肿瘤直径＜2cm）宫颈癌的治疗方法放疗根治性治疗手段，适用于各个期别由于射线可造成卵巢和阴道不可逆转的损伤，故I-IIA期的年轻患者首选手术IIB及以后各期则以放疗为主，治疗方法包括体外照射及腔内照射两部分，相对早期以腔内放疗为主，体外放疗为辅；晚期以体外放射为主，腔内放射为辅宫颈癌的治疗方法化疗辅助性治疗或姑息性治疗单纯化疗主要用于不能耐受放疗的晚期或复发转移患者的姑息性治疗同步化放疗疗效优于单纯放疗，已成为晚期子宫颈癌的首选治疗新辅助化疗（FIGO指南）建议适用于巨块型的局部晚期患者常用的化疗方案紫杉醇+顺铂，顺铂+博来霉素+长春新碱，顺铂+博来霉素+阿霉素等宫颈癌的治疗均根据临床分期选择治疗方法IA1-IB12cm（4cm）鳞癌，需保留生育功能者可选择保留生育功能的手术不需保留生育功能的各期患者采用根治性手术或放疗+化疗保留生育功能：IA1FIGO2015NCCN2016LVSI（-）锥切，切缘阴性，观察。①锥切，整块切除，切缘阴性3mm*，观察②切缘阳性再次锥切或宫颈广泛LVSI（+）和IA2相同*切缘阴性定义：切缘无浸润性病变或HSIL推荐冷刀锥切保留生育功能：IA2FIGO2015NCCN2016宫颈锥切+腹膜外或腹腔镜下盆腔淋巴结切除术①锥切：整块切除切缘阴性3mm+盆扫±主动脉旁取样(2B)②切缘阳性：再次锥切或宫颈广泛+盆扫±主动脉旁取样(2B)宫颈广泛+盆腔淋巴结切除术宫颈广泛+盆扫±主动脉旁取样(2B)保留生育功能：IB1FIGONCCN2016无推荐一般推荐≤2cm:宫颈广泛+盆扫±主动脉旁取样2−4cm:经腹、腔镜或机器人经阴道宫颈广泛切除术IA1脉管阳性-IB12cm病灶2～4cm，经腹宫颈广泛切除术不保留生育功能：IA1FIGONCCNLVSI（-）经腹、经阴道或腹腔镜下筋膜外全宫切除锥切切缘阴性并有手术禁忌症者观察；能手术者：筋膜外全宫锥切切缘阳性:CIN：筋膜外全宫癌：再次锥切或直接行次广泛全宫+盆扫（2B）LVSI（+）同IA2不保留生育功能：IA2FIGONCCN次广泛全宫+盆腔淋巴结切除术（次）广泛*全宫+盆扫±主动脉旁取样（2B）或盆腔外照射+后装*正文和讨论不一致不保留生育功能：IB1、IIA1FIGONCCN手术和放疗疗效相当广泛全宫+盆扫±主动脉旁淋巴结取样（1类）或盆腔放疗+后装±同期含顺铂化疗次广泛或广泛全宫+盆扫43IA1IA2IB1-IIA244IA1+LVSI以上盆腔淋巴结切除一般Ib2以上必要时主动脉旁淋巴结取样IB2、IIA2FIGONCCN标准治疗方案：同期放化疗盆腔放疗+含顺铂同期化疗（指顺铂单药或顺铂加5-FU）+后装（1类）或广泛全宫+盆扫±主动脉旁取样（2B）或盆腔放疗+含顺铂同期化疗+后装+全宫（3类）*如手术，有50-85%患者术后需辅助放疗或同期放化疗*病灶或子宫超出后装放疗范围或放疗效果不佳同步放化疗1999年先后报道了由GOG、SWOG、RTOG进行的5个以顺铂为基础的同步放化疗大样板前瞻性随机对照临床研究结果，尽管个研究组内临床期别、放射剂量、放射方法及汉顺铂的化疗方案不尽相同，但结果都证明同步放化疗能明显改善生存率，使死亡危险下降30-50%，因而奠定了同步放化疗在宫颈癌综合治疗中的地位。术后辅助治疗“高危因素”：盆腔淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润。具备任何一个“高危因素”均推荐术后补充盆腔放疗+顺铂同期化疗（1级证据）±阴道近距离放疗。阴道切缘阳性者，阴道近距离放疗可以增加疗效。“中危因素”：淋巴脉管间隙浸润、深层间质浸润和原发肿瘤较大。主动脉旁淋巴结阳性：主动脉区放疗+盆腔放疗+顺铂同期化疗（1级证据）±阴道近距离放疗。“中危因素”术后放疗指征脉管间质浸润肿瘤大小（cm）+外1/3任何大小+中1/3≥2+内1/3≥5-中或外1/3≥42015新增Sedlis标准2016新增角标：中危因素不限于Sedlis标准其他危险因素包括肿瘤组织成分如腺癌和靠近切缘或切缘阳性等。部分IB2/IIA2、IIB−IVAFIGONCCN同期放化疗影像学评估•淋巴结阴性：放疗•淋巴结阳性：分期手术分期*：腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除，根据淋巴结是否阳性和部位决定放疗范围IVA未侵犯到盆壁，尤其是合并膀胱或直肠阴道瘘:可考虑盆腔脏器廓清术*手术的目的是切除直径超过2cm的淋巴结，而不是子宫IVBFIGONCCN全身治疗：化疗局部放疗：缓解症状支持治疗多病灶或不可切除•化疗•支持治疗可切除•考虑切除+术中放疗•同期放化疗•化疗宫颈癌化疗顺铂是最有效的单药。GOG169/179顺铂/紫杉醇/贝伐单抗（1类），顺铂/紫杉醇（1类），顺铂/拓扑替康（2A类）优于顺铂单药。顺铂/紫杉醇或卡铂/紫杉醇联合方案毒性较低更易于管理。GOG204顺铂/紫杉醇优于顺铂/拓朴替康，顺铂/吉西他滨，顺铂/长春瑞滨GOG240顺铂/紫杉醇/贝伐单抗或拓朴替康/紫杉醇/贝伐单抗，加贝伐单抗改善总生存期改善（17.0个月vs.13.3个月，P=0.004）。宫颈癌化疗拓朴替康/紫杉醇（2A类）未显示出优于顺铂/紫杉醇。JCOG0505卡铂/紫杉醇（2A类）较顺铂/紫杉醇总生存期相当而且具有更好