药化--抗生素2014

第八章抗生素AntibioticsPage2抗生素定义抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物在代谢过程中产生的具有抑制其他微生物生长的化学物质,或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗菌抗肿瘤抗病毒免疫抑制酶抑制Page3抗生素作用机制Page4细菌对抗生素的耐药机制①使抗生素分解或失去活性②使药物作用的靶点发生改变③细胞特性的改变④细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞Page5来源生物合成（发酵）化学全合成半合成方法Page6抗生素分类抗生素的种类繁多，结构比较复杂多种分类方法－产生菌－抗菌谱－化学结构β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类第一节β-内酰胺抗生素β-LactamAntibioticsPage8基本结构特点基本结构：β-内酰胺环化学性质不稳定－易发生开环导致失活生物活性的必需基团－β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长Page9非经典:碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺抗生素的分类青霉素类Penicillins头孢菌素类Cephalosporins经典:Page10化学结构特征Page11手性：青霉素类母核：3个手性碳，2S，5R，6R。头孢菌素类母核：2个手性碳，6R，7R。青霉素类头孢菌素类Page12立体化学：β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，OOSNNOO青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像Page13一、青霉素类1、天然青霉素（共七种）青霉素G青霉素X青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F双氢青霉素Page14青霉素钠Benzylpenicillin苄青霉素、青霉素G（PenicillinG）、盘尼西林（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸Page151）结构特征由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成二个环的张力都比较大，内酰胺键不共轭，易受亲核或亲电试剂进攻，使β－内酰胺环破裂来自细菌则产生药效来自其它情况则导致失效Page162）稳定性问题有机酸（pKa2.65~2.70），不溶于水。临床上常用其钠盐，不稳定，易分解。新鲜配制。Page17强酸条件青霉酸＋青霉醛（酸）Page18弱酸条件青霉胺＋青霉醛Page19碱性条件或酶青霉胺＋青霉醛Page20胺和醇条件胺和醇向β-内酰胺环进攻－生成青霉酰胺和青霉酸酯Page21抑制细菌细胞壁的合成3）作用机制Page22Page23Page24Page25哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁－G+的细胞壁粘肽含量比G-高－Benzylpenicillin对G+的活性比较高选择性Page264）临床应用特点临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：副作用小。缺点:不能口服给药，只能注射给药。某些病人中易引起过敏反应体内作用时间短，每天至少注射两次。耐药性。Page272、半合成青霉素自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物，取得重大进展－口服的耐酸青霉素－广谱的青霉素－耐酶的青霉素Page28青霉素的结构改造一耐酸青霉素侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性青霉素V非奈西林丙匹西林阿度西林Page29青霉素的结构改造二耐酶青霉素侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合，又由于空间为阻限制了酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，增加了对酸的稳定性Page30青霉素的结构改造三广谱青霉素侧链上引入亲水性的基团（氨基、羧基、磺酸基等），扩大了抗菌谱，例：阿莫西林、美洛西林Page31青霉素的构效关系Page32合成原料：6-氨基青霉烷酸6-APA半合成青霉素的合成Page33酰氯法酸酐法羧酸DCC法半合成青霉素的合成Page34小结重点药物－青霉素青霉素类的结构特征、性质、作用机制半合成青霉素的改造方法Page35头孢菌素CephalosporinC结构特点母核－四元的β−内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。二、头孢类抗生素NSNHOHHCO2HOOHO2CNH2OPage36头孢菌素C与青霉素G比较a、稳定性较青霉素好；b、过敏反应发生率较青霉素类低，且彼此不发生交叉过敏反应。NSNHOHHCO2HOOHO2CNH2OPage37C、C-3位乙酰氧基引起活性降低－易接受亲核试剂对β−内酰胺羰基的进攻－C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β−内酰胺环开环Page38半合成头孢菌素类C－7位侧链C－3位取代基NSNHOHHCO2HOOHO2CNH2ONSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3PCl5CH3OHH2O7-ADCAPage39Page40头孢菌素的换代－发明年代的先后和抗菌性能的不同第一代是60年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。（头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等）第二代对多数β-内酰胺酶较稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代增强。（头孢孟多、头孢替安。头孢呋辛酯、头孢克洛等）Page41第三代对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰阴性菌株。（头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮等）第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。（头孢匹罗、头孢吡肟等）Page42头孢噻肟钠CefotaximeSodium结构特点－7位的侧链上，α位顺式的甲氧肟基，还连有2-氨基噻唑Page43耐酶和广谱第三代Cephalosporin甲氧肟基－对β-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基－可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力Page44立体异构和活性、稳定性顺式构型（Cis）Cis：Trans=40～100倍光照，顺式向反式异构体转化－需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用Page45抗菌谱Cefotaxime对G－活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强－包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等对大多数厌氧菌有强效抑制作用Page46Cephalosporins的构效关系Page47非经典的β−内酰胺抗生素三、非经典的β−内酰胺抗生素及β−内酰胺酶抑制剂碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β−内酰胺抗生素Page481、【β−内酰胺酶抑制剂】β−内酰胺酶－细菌产生的保护性酶－使某些β−内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活β−内酰胺酶抑制剂－对β−内酰胺酶有很强的抑制作用－也具抗菌活性Page49克拉维酸钾ClavulanatePotassium棒酸（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾β-内酰胺并氢化异噁唑发现从链霉菌发酵得到－非经典的β-内酰胺抗生素－第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂Page50酶抑制剂的结构ClavulanicAcid的环张力比Penicillins要大得多－易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻Page51奥格门汀AugmentinClavulanicAcid+Amoxicillin－ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效－常与Penicillins药物联合应用以提高疗效治疗耐Ａmoxicillin细菌所引起的感染Page52舒巴坦钠青霉烷砜不可逆竞争性β−内酰胺酶抑制剂作用－对G+和G-产生的β−内酰胺酶都有抑制作用－与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染Page53制剂-互联体前药舒它西林－Ampicillin与Sulbactam1：1－以次甲基相连形成－口服后迅速吸收，经非特定酯酶的作用水解－较高的血清浓度的Ampicillin和SulbactamPage541976年，发现诺卡霉素（Nocardicins），对酸、碱都比较稳定，改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点，但抗菌作用比较差，至今未用于临床经过结构修饰，得到第一个全合成单环β-内酰胺抗生素--氨曲南氨曲南Page55重点药物－青霉素、头孢噻肟钠、克拉维酸钾半合成青霉素和半合成头孢菌素－6APA、7ACA、合成、分类特点β−内酰胺抗生素结构特征和构效关系β−内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂主要学习内容第二节四环素类抗生素TetracyclineAntibioticsPage57简介由放线菌产生的一类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）主要是通过抑制核糖体蛋白质的合成，从而干扰细胞蛋白质的生物合成。基本骨架：菲烷（并四苯）Page58四环素Tetracycline6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺Page591、发现1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产TetracyclinePage602、理化性质1，酸碱性2，稳定性3，和金属离子的反应Page611）酸碱性二性化合物－含有酸性的酚羟基和烯醇羟基－碱性的二甲氨基临床上用盐酸盐Page622）稳定性在干燥条件下固体比较稳定遇日光变色在酸性及碱性条件都不够稳定－易发生水解Page63酸性消除在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应－反式构型，酸性条件下有利于消除生成无活性橙黄色脱水物Page64酸性异构化-二甲氨基pH2-6,C-4二甲氨基可逆性差向异构化某些阴离子的存在，可加速异构化反应的进行－如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子差向异构化产物会进一步脱水,生成脱水差向异构化产物Page65碱性异构化-内酯结构在碱性条件下，生成内酯结构的异构体－由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子－向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂Page66与金属离子的反应羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物－钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐－铁离子形成红色络合物－铝离子形成黄色络合物Page67Tetracyclines的钙离子络合物黄色络合物→沉积在骨骼和牙齿上小儿和孕妇应慎用或禁用－小儿牙齿变黄色－孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制Page68抗菌谱－广谱抗生素是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药不足之处耐药现象较严重毒副作用较多Page69主要学习内容重点药物–四环素四环素的稳定性第四节大环内酯类抗生素MacrolideAntibioticsPage71大环内酯类抗生素弱碱性抗生素结构特征－十四元或十六元大环－内酯环、去氧氨基糖（或6-去氧糖）Page72麦迪霉素螺旋霉素红霉素Page73作用机制－抑制细菌蛋白质的合成Page74红霉素Erythromycin来源－红色链丝菌产生组分包括A、B和CA：C-12=-OHC-3′=-OCH