高尿酸血症的防治与治疗

高尿酸血症的预防和治疗中国医大一院张锦一、HUA的流行病学•据估算，目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后。•80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍，并呈逐年升高的趋势。•5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。方圻等：中华内科杂志1999,22：434，杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524高尿酸血症患病率变化趋势（患病率%）方圻等：中华内科杂志1999,22：434，杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）＊＊＊二、HUA的诱发因素•人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。•饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。•疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发•药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。与高尿酸相关的疾病•美国worksite研究入选7978例轻中度高血压患者，随访6.6年，显示尿酸升高有很大危害性Hypertension,1999,34:144-150三、HUA与代谢性疾病•HUA与胰岛素抵抗•HUA与糖尿病前期•HUA与糖尿病•HUA与代谢综合征•HUA与肥胖•HUA与脂代谢紊乱HUA患病率与代谢异常•国内一项城市2032人的体检结果显示：•甘油三酯、空腹血糖、体重指数、收缩压、舒张压的异常与HUA患病率关系：•任何一种代谢异常者，HUA现患率10.02%•任何二种代谢异常者，HUA现患率22.13%•任何三种代谢异常者，HUA现患率30.23%•任何三种以上异常者，HUA现患率38.12%ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse,2009,1,114-115HUA与胰岛素抵抗■HelenaVuorinen-Markkola等人的临床研究显示，■血尿酸浓度(182-568µmol/L)与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关。高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)老年HUA与糖尿病前期PDM•国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示：•血尿酸水平与空腹血糖FPG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关，•血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关。《中国全科医学》，2009，1，20-21HUA与糖尿病2型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。国内外研究显示：HUA可损伤胰腺细胞功能加重胰岛素抵抗状态导致糖耐量异常和糖尿病发病•韩国和日本前瞻性临床研究证实：HUA对糖代谢的影响，入选2951例中年HUA患者随访6-7年•基线血尿酸水平398umo/l者•远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险•比280umo/l者，增加78%EuorJEpidem2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799HUA与妊娠糖尿病•国内妊娠糖尿病GDM患者与正常孕妇的对照性研究显示：•GDM患者空腹胰岛素FNS、HOMA-IR和血尿酸明显高于正常妊娠组。•GDM患者血尿酸与FNS、HOMA-IR正相关。组别例数TG（c/mmol.L-1）HDL-C（c/mmol.L-1）FPG（c/mmol.L-1）孕前BMI（kg/m2）FNS(mU/L)HOMA-IR正常尿酸组473.25±0.591.66±0.287.64±0.4623.70±2.4414.16±3.422.04±0.24HUA组213.62±0.271.45±0.318.38±0.4626.42±1.4117.32±6.742.47±0.10p值0.050.050.050.050.050.05ActaAcadMedWeifang,30(5),2008:437-439HUA与肥胖•早在1951年，Gertler等人从统计学的角度明确阐述了HUA与肥胖的相关性。指出：血尿酸升高与bodymass密切相关。•EmmersonB等研究证实，血尿酸水平和HUA发病率随BMI增加而增加。•Framinghan研究显示：男性体重增加30%，血尿酸增加1.0mg/dl女性体重增加50%，血尿酸增加0.8mg/dlAnnRheumDis,1998,57(9):509-510;JClinEpidemiol,1988,41(3)-237-242IR引发高尿酸血症的机理•在IR状态下，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增加。•IR可增加肝脏脂肪合成，导致嘌呤代谢紊乱，血尿酸增高•高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。•内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。•同时，游离脂肪酸在的异位沉积也导致IR。《青岛大学医学院学报》，2004，40(3);Diabetites,2006,55(11):3536-3638;《中国糖尿病杂志》，16（5）：275-277HUA与脂代谢紊乱•流行病学研究显示，高脂血症患者多伴发HUA：•高甘油三酯者82%伴有HUANakamuraH等临床对照性研究表明：•HUA与高甘油三酯血症正相关，相关性大于与高胆固醇血症Tinahones等的动物实验研究显示：•低热量饮食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有肾脏尿酸排泄增加。•停用低热量饮食后，VLDL水平升高。•表明：饮食与HUA，高脂血症（VLDL）密切相关NipponRinshore，1996，54（12）：3289-3292HUA与脂代谢紊乱•Tinahones等的动物实验研究显示：•低热量饮食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有肾脏尿酸排泄增加。•停用低热量饮食后，VLDL水平升高。•表明：HUA与高脂血症特别是VLDL密切相关，但其机制尚不清楚。AnnRheumDis,1995,54(7):609-610HUA与肾脏损害前瞻性研究HUA与肾脏病的发生与发展相关：•Iomita等97590例成年男性随访5.4年:•血尿酸8.5mg/dl(510umol/l)•肾衰竭风险•较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)增加8倍。JEpidemiol,2000,10:404-409AmJKidneyDis,2004,44:642-650四·高尿酸血症的预防和治疗建议尿酸的代谢外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆积后可致肾结石尿酸滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。高尿酸血症的诊断标准•正常血尿酸浓度男性150-350umol／L女性100-300umol／L高尿酸血症男性血尿酸浓度420umol／L(7.0mg/dl)女性血尿酸浓度357umol／L(6.0mg/dl)。这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。•改善生活方式•积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素•避免长期应用使血尿酸升高的药物•应用降低血尿酸的药物治疗原则饮食控制•饮食控制：–低嘌呤饮食（避免动物内脏，海鲜！）–控制蛋白质入量（1.0g/kg•d）–多吃新蔬菜，水果（少食豆类）–避免酒精饮料，包括啤酒和葡萄酒•多饮水：最好每天维持1.5-2升以上液体摄入，保证每日尿量达2000-2500ml,增加尿酸排泄。碱化尿液•碳酸氢钠口服0.5-1.0，tid•将尿pH维持在6.2--6.9范围最为适宜。•碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出。危险因素控制•积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素–积极降压降脂治疗–纠正糖脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗–及时控制高尿酸，保护肾功能增加尿酸排泄的药物•包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等。•代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。•丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者，且对肝脏损害较多见（已很少用）•苯溴马隆（立加利仙）可用于治疗有轻中度肾功能不全的高血尿酸血症患者增加尿酸排泄的药物•苯溴马隆（立加利仙）成人每次口服50mg(1片)，每日一次，早餐后服用•一般服用6-8天多数患者的血尿酸值达到360umol／L左右•坚持服药可使血尿酸水平长期维持于稳定状态–该药与降压药、降糖药和降脂药之间无药物相互作用。–不干扰体内核酸代谢和蛋白质合成，长期服用对血细胞没有影响。苯溴马隆（立加利仙）适应症•各种原因引起高尿酸血症患者（占85-90%原发性痛风和高尿酸血症患者）•痛风缓解期和慢性痛风•轻中度肾功能不全的高尿酸血症患者（肾小球滤过率GFR20ml/min或Ccr25ml/min）苯溴马隆（立加利仙）用法与用量•常用剂量:50mg,qd•应当指出，高尿酸血症的治疗没有疗程。•国外（包括2008年欧洲抗风湿病联盟和2008年10月第72届美国风湿病学年会ACR）均主张降尿酸治疗是连续、长期的,甚至需终生接受治疗，使血尿酸维持在稳定状态！•国内一些专家意见：•一般为50mg,qd,连服3个月•血尿酸稳定后(5-6mg/dl)维持25mg,qd，维持3个月以上立加利仙安全性研究•UA升高与肾功密切相关：•UA大量急性沉积肾脏组织内，致急性或慢性肾功能不全•UA每升高60umol/(1mg/dl)肾脏风险增加71%，肾脏恶化风险增加14%，•UA540umol(9mg/L)新发肾病风险增加3倍•尿酸引起肾病病因：1.急性尿酸性肾病：尿酸性肾结石，大量尿酸结晶堆积肾集合管，肾盂，输尿管常致急性肾功衰竭2.尿酸性肾结石：镜下尿酸结晶沉积肾乳头，集合管，小结石随尿排出，致肾结石，肾绞痛血尿，感染3.慢性尿酸性肾病：称痛风性肾病，潜在肾功损害Cr下降华西医大苯溴马隆对肾功影响研究：•6403例UA高者，苯溴马隆治疗前后肾功变化比较对照组治疗组治前治后2月治前治后2月BUN12.219.312.914.7Cr313+-78480+-97309+-75337+-77UA626+-28638+-24622+-26296+-22对照组肾功恶化7例：Cr双倍升4例，终末肾病3例苯溴马隆组3例：21苯溴马隆（立加利仙）常见副作用0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%腹泻胃肠不适皮疹荨麻疹瘙痒肾绞痛F.Matzkies德国纽伦堡－厄尔兰根综合门诊n=3899孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997抑制尿酸合成的药物•代表药物为别嘌呤醇•成人常用剂量每日200～300mg，分2～3次服•副作用较多见：–过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎–肝功能损害，急性肝细胞坏死–上消化道出血–骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低。尤其是与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用时易于发生•服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药。降尿酸药物临床疗效对比4567891001234立加利仙别嘌呤醇平均血尿酸水平mg/dl治疗天数（苯溴马隆80mg,qd;别嘌呤醇100mg,tid）孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997治疗目标06年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议中指出：•降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿酸水平长期低于尿酸单钠的饱和点血