药物合成反应-第二章-烃化反应

掌握烃化反应总的知识结构1熟悉典型大类反应的机理2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3烃化反应氧原子的烃化卤代烷烃化磺酸/硫酸酯烃化环氧乙烷烃化重氮甲烷烃化DCC缩合氮原子的烃化氨/胺直接烃化伯胺制备三法还原烃化兴斯堡反应法芳胺的原甲酸酯烃化芳胺的芳烃化碳原子的烃化芳烃的傅克反应炔烃的碳烃化格氏试剂的烃化羰基α位的烃化卤代烃烃化磺酸/硫酸酯烃化环氧乙烷烃化重氮甲烷烃化DCC缩合反应机理：亲核取代通常伯卤代烷发生双分子亲核取代反应，随着卤碳烷基取代增加，反应逐渐按单分子亲核取代机理进行。影响因素：醇的酸性越强，越易形成烷氧负离子进攻碳核。因此酚的活性一般比醇强；1R'OCXRHHR'O+R-CH2-XR'O-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻R-XX+R+HRH+慢R'OHR-O-R'快R-O-R'消旋产物卤代烷，由于卤代烷得可极化性，卤素的活性为RIRBrRClRF，因此有时可加入少量碘化钾以提升速率；烷基的活性顺序较为常规，烯丙、苄位普通卤代芳卤；需要注意的是叔卤代烷由于容易消除，只能在中性或弱碱条件下反应。溶剂，质子溶剂能与烷氧负离子发生溶剂化作用，降低其亲核能力。而极性非质子溶剂（DMF、DMSO等）既能稳定极性离子又无溶剂化，效果较好。1NO2ClEtOH+NaOHOEtNO2非那西丁中间体反应条件：常规：醇在碱性条件下与卤代烷成醚（Williamson反应）及其改进法。改进法使用醇铊代替醇钠。1COOEtR'I/CH3CNR'OOR'600C,20hCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOHHOTlHOTlOCHCHCHCHCHEtOTl二叔丁醚的制备二叔丁醚不能采用威廉姆逊法合成，因为叔丁卤更易消除；环醚的制备卤代醇可在碱性条件下环化发生分子内的威廉姆逊反应；1t-BuClSbF5/SO2ClF-70Ct-But-BuOH/i-Pr2NEt-80~0Ct-BuOBu-tt-BuClt-BuOLi+t-BuOBu-t有位阻或螯合酚的烃化此类酚的常规烃化效果不理想，需要打破分子内氢键，形成酚氧负离子才能进一步烃化；1MeI/NaOHOCOHCHOOMeOHOMeI/NaOHMeOOMeOHOOOMeOOHOHOOOO①NaHH②MeIOOOTsOMe/MeOH180C,20min或反应条件芳基磺酸酯及类似的硫酸二某酯应用也比较广，前者可以引入较大的烷基；(CH3)2SO4(C2H5)2SO4SOORORO硫酸二某酯SO3RSO3RH3CROSOTsO很好的离去基团O（对甲）苯磺酸酯2反应条件环氧乙烷可以在氧原子上引入羟乙基，所有又称羟乙基化反应；环氧乙烷衍生物在酸和碱性条件下，开环的机理不同：RHCCH2ORHCHCOOR'碱性条件双分子反应烷氧负离子进攻位阻小的碳OR'RHCCH2OR'OHHRHCCH2OHR'OHRCCH2OHHOR'RCHCH2OHOR'由于环氧键的断裂先于新醚键的形成，醚键在碳正离子稳定的位置3反应条件用于酚和羧酸的烃化，羟基酸性越强越易反应，产生N2气，无其它副反应，后处理简单；反应条件凡是除水有利的反应，都可用DCC除水促进反应；OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2molCH2N2过量CH2N24氨/胺直接烃化伯胺制备三法还原烃化兴斯堡反应法芳胺的原甲酸酯烃化芳胺的芳烃化反应机理：亲核取代富电子的氮原子向缺电子的碳核进攻，机理与氧烃化相同。影响因素卤素，与氧烃化相同，IBrClF，可在体系中加入碘盐提速；物料比，由于氮原子最多可烷基化4次，所以物料比严重影响着产物。此外位阻也有很大影响；杂环卤代烃常常产物不纯，如果在苯酚、苄醇或乙二醇中效果较好。仲胺，尤其是有位阻的仲胺想要进一步直接烃化，则需要辅助：1NClClOMe+NNH2PhOH110C,4hNClOMeNHNGabriel盖布瑞尔反应：邻苯二甲酰亚胺提供氮原子Delepine德尔宾反应：环六亚甲基四胺（乌洛托品）提供氮原子例如2NNNNRXNNNNRXHCl/EtOHRH2NNKOOR-XDMFNOORNH2NH2NHNHOOH2NRO2NOBr(CH2)6N4C6H5Cl33~38C,1hO2NOCH2N4(CH2)6BrHCl/C2H5OH33~35C,1hO2NONH2HCl三氟甲磺酰酰胺法：N-苄基三氟甲磺酰胺提供氮原子三种方法的共同优点是：产品纯度高。另外，三氟甲磺酰胺法烃化后不消除&水解，取而代之为还原，则可以制备仲胺。2SFFFOOOSFFFOONH2SFFFOOHN碱RXSFFFOONRNaH/DMFheatNRHCl/H2OheatRH2NSFFFOONRLiAlH4HNR反应机理：氨/胺与羰基发生加成，而后消除生成Schiff碱（亚胺），最后被还原成胺。影响因素：制备伯胺时，低级醛得混合物；五碳以上脂肪醛在氨过量下可以得伯胺；苯甲醛1:1主要得苄胺（2:1时主要得仲胺）；脂肪酮与氨反应，产率取决于酮的位阻；芳基酮与氨反应很差；制备仲胺，除了苯甲醛，一般都不易得到高收率；制备叔胺时，产率更加依赖酮/醛的位阻；实例如下3OR'RH2NR''OHR'RHNR''R'RNR''-H2O[H]R'RHNR''NH3OOH2/RaneyNiNH2NH2由右侧实例可知，即便是胺的位阻较大，但只要醛位阻小（酮几乎可以直接淘汰，而醛最好也是甲醛！），反应也能顺利进行。又如：3NCH3H3CH3CCH3CH3H3CH3COHNCH3CH3CH321%NHCH3H3CH3CCH3CH3O0.02%CH2OHNH3CH3CCH3CH373%NHCONH2NCH3COH2NHCHO/CH3OHNi/H2反应条件：常用的还原烃化条件为H2/Raney镍、H2/铂、Na/EtOH、锌汞齐等。也可使用甲酸及其铵盐进行还原烃化（Leuchart-Wallach反应）。反应机理：利用甲酸的还原性，使其自身被氧化为二氧化碳，还原底物酰亚胺成酰胺，最后水解为胺与甲酸。此法可制备伯、仲、叔胺，具体为甲酸+氨=伯甲酸+伯=仲甲酸+仲=叔3COR'R+2HCOONH4CHNHCHOR'RH2OCHNH2R'RCOR'R+HCOOHH2OCHNHR''R'RR''NH2+++CO2COR'R+HCOOHH2OCHNR'R+++CO2NHR''R'''R''R'''如果使用甲醛+甲酸+胺，则可得N甲基化的胺（Eschweiler-Clarke反应）。Eschweiler-Clarke反应是Leuchart-Wallach反应的特例，其在制备二甲基叔胺时，收率通常较高。3RNH2+2HCHO+2HCO2HRN(CH3)2+H2O+CO2①reflux,4h②浓盐酸80%NHC6H5+HCHO+HCO2H100℃94%NC6H5CH3Hinsberg兴斯堡反应是利用苯磺酰氯鉴别和分离伯、仲、叔胺的反应。一级、二级胺在碱存在下，亦能跟苯磺酰氯作用，生成苯磺酰胺。一级胺生成的苯磺酰胺，因氨基上的氢原子受磺酰基的影响呈弱酸性，所以能溶于碱变为盐。二级胺所生成的苯磺酰胺，氨基上没有氢原子不能生成盐。三级胺与苯磺酰氯不能起作用。此法能较好的制备纯芳香或脂肪仲胺。用醋酐的类似方法如下：4ArSO2ClRNH2RNHR'RNR'R''ArSO2HNRArSO2NRRNaOHNaOHArSO2NRR'''XArSO2NRR'''酸/碱水解HNRR'''MeI/TolArNMeCOCH3ArNHCOCH3NaOHArNCOCH3ArNHMe(90%)KOH羧基碳连接三个羟基，则称为原酸，如原甲酸HC(OH)3，原酸并不稳定，但其酯如原甲酸三乙酯HC(OC2H5)3与碱性条件下则较为稳定，而在酸性环境中可做烃化试剂使用。例如5CH(OEt)3/H2SO4EtNHEt1200C,80~86%65~79%ClNCHONH2ClCl水解卤代芳烃与芳胺的N-烃化反应称为Ullmann反应。反应条件：由于卤代芳烃与芳胺的活性都较弱，故一般需要铜或铜盐与碱作为反应的标志性条件。6PhNHCOCH3PhBr/K2CO3/Cu/PhNO2heatPh2NHClNH2ClHOOCCuSO4/NaOH,Ph5~6heatClHNCOOHF3CNH2ClHOOCK2CO3/Cu105~110CF3CHNCOOH105~110CHCl芳烃的傅克反应炔烃的碳烃化格氏试剂的烃化羰基α位的烃化Friedel-Crafts傅克反应（烷化）反应机理：碳正离子对芳环的亲电取代。1OO+CH2CHCNAlCl3OOCH2CH2CNCCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3CHC(CH3)3AlCl4C(CH3)3+AlCl4+HX+AlCl3影响因素：卤代烷的烃基结构，有利于碳正离子稳定的结构对反应越有利；例如叔烃基或苄基、烯丙基等，最容易发生傅克烷化反应。卤素活性，RFRClRBrRI；芳烃的结构，供电基取代＞无供电基取代，引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻；多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后则可发生反应。含有-OH、-NH2、-NR2等的苯环,傅克反应基本无应用价值，因其与催化剂络合，不仅不活化反应对反应不利。1CXRR'R''XRNH2+AlCl3NH2AlCl3催化剂，一般而言，烷化剂为卤化物时，采用金属卤化物作为Lewis酸催化剂，其活性顺序一般为AlCl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4ZnCl2；当烷化剂为烯烃，采用质子酸一般比较好，因为H+直接加到烯烃上可获得碳正离子，质子酸的活性顺序一般为HFH2SO4P2O5H3PO4；应用特点：碳正离子中间体的重排重排需要额外的能量，温度对异构化有重要影响。1CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3CH2(CH3)2-6℃5h35℃5h3:22:3AlCl3(0.08mol)(0.08mol)异常定位产物在较长时间、较高温度以及较强催化剂的作用下，傅克反应易生成不正常的产物。1CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3CH2(CH3)2-6℃5h35℃5h3:22:3AlCl3(0.08mol)(0.08mol)AlCl3-10℃(1mol)90%CH3BrAlCl3(0.9mol)90℃0℃2111110::::反应机理：炔钠中的炔基负离子进攻带正电的碳核。影响因素：卤代烷结构的严格限制：必须为伯卤代烷，且β位无侧链；这样可以避免发生消除。此外，烃基越小活性越好；卤素的活性，IBrClF，溴代烃最为理想；应用特点：制备双炔或不对称炔。2HCCNaRXHCCRNaXRH2CCH2XBr(CH2)5BrHCCNa液氨HCC(CH2)5CCHRXHCCNa液氨HCCR液氨NaNH2R'XCCRR'反应机理：影响因素：制备格氏试剂时卤素的活性，RIRBrRClRF，所有常在体系中加入碘、碘甲烷、溴乙烷或二溴乙烷；溶剂，常选用乙醚或四氢呋喃等；应用特点：3RMgXR'XRR'PhCH2MgClCH3CHCH3ClSOOSOOOOH2CH3CPhH2CCH(CH3)2PhH2C(CH2)3CH3CH3(CH2)3OPhH2CCH3伯、仲、叔醇的制备：分别与甲醛、醛和酮发生加成、水解，最终得伯、仲、叔醇；例如：3PhCH2MgClPhH2CCH2OHPhH2CCHOHPhH2CCHHOHROR'RORRR'OHCOCOOCH3Cl/C2H5Br/Mg/Et2OCOHCOOCH3活性亚甲基化合物反应机理：在强吸电子基的影响下，亚甲基氢表现出酸性，用碱将氢夺取，则生成某种碳负离子，进而发生烃化；影响因素：底物结构，吸电子基越强，亚甲基越活泼；卤代烷，伯卤代烷/伯醇磺酸酯最佳，仲、叔因消除竞争，收率较低；