肺癌临床研究终点选择的新启示-final

肺癌临床研究终点选择的新启示PP-GC-CN-0205胡洁复旦大学附属中山医院我们为什么需要研究终点？研究终点是估算样本大小的基础研究终点是文章的结论研究终点证明假说预防研究辅助治疗研究生物标志物研究治疗研究事件发生率无病生存期敏感性缓解率总生存期至复发时间特异性无进展生存期死亡率总生存期一致率生活质量毒性总生存期有哪些终点?预防研究筛查(早期检查)化学预防•事件发生率:风险人群中每人年事件发生的比例•总生存期:自诊断至死亡的时间•死亡率:所有原因所致的死亡数的比例(或尤其是肺癌所致)预防研究的分类哪个可成为筛查研究的研究终点？筛查的目标•肿瘤的早期诊断•增加生存期•降低死亡率•改变疾病自然发展过程事件发生率分别采用对照事件率(CER)和实验事件率(EER)代表对照组和实验组患者的事件发生率。事件发生无事件发生筛查AB无筛查CDEER=A/（A+B）CER=C/（C+D）预防研究中可采用OS作为主要终点吗?前导时间偏倚时间长度偏倚死亡率•死亡率为特定人群的死亡数，按人群大小表示(如每年每100,00人或每100,000人)死亡率筛查A/100,000人/年无筛查B/100,000人/年以死亡率为研究终点的筛查研究发表在《新英格兰杂志》预防研究辅助治疗研究生物标志物研究治疗研究事件发生率无病生存期敏感性缓解率总生存期至复发时间特异性无进展生存期死亡率总生存期一致率生活质量毒性总生存期辅助治疗研究有哪些终点?•DFS是指：肿瘤初始治疗结束后患者无肿瘤相关症状或体征生存的时间。临床研究中，无病生存期用以评估一种新方法的疗效。亦称为无复发生存期或者RFS。NationalCancerInstituteDFS:随访频率3691215182124273033363942454836912151821242730333639424548复发若每6个月进行一次扫描，则认为复发时间为18个月如何确认肿瘤未复发?424548DFS对OS的影响中位DFS辅助治疗A辅助治疗B36912中位DFS中位OS36912151821242730333639424548治疗与预后的区别151821242730333639治疗与预后的区别(n=59)安慰剂(N=161)随机分层因素:组织学,分期,既往辅助化疗,EGFRFISH状态,吸烟史,国别(n=102)厄洛替尼150mg/day(n=79)至多4周期含铂双药方案化疗肿瘤标本EGFR突变阳性90d180d(n=82)无辅助化疗2:1IB–IIIA期NSCLC完全切除术后•影像学评估:治疗期间每3个月，长期随访每年复查•主要研究终点:无病生存期(DFS)•次要研究终点:OS;del19/L858R(EGFRM+)患者的DFS和OS2yrtreatmentperiodRADIANT研究：EGFR突变亚组设计KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.EGFR阳性DFS的敏感性分析HR[95%CI];W-testP值未校正0.61[0.38,0.98];0.041*多变量COX分析**对所选因素进行校正***0.60[0.36,0.98];0.041*仅对疾病分期进行校正0.67[0.41,1.09];0.1061.00.80.60.40.20.00612182430364248546066安慰剂(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰剂(32个事件)，中位值:28.5个月厄洛替尼(39个事件)，中位值:46.4个月P=0.0391(经分层测试无显著性差异)HR:0.61(95%CI:0.384,0.981)DFS率DFS(月)*探索性分析，无统计学显著性差异；**本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC***包括分期(IB/II/IIIA)，辅助化疗(是vs.否)，肿瘤大小(40vs.40mm)、EGFR突变类型(del19vs.L858R)、性别(65岁vs.65岁)和不吸烟(是vs.否)RADIANT研究：EGFR突变亚组的DFS061218485460660.00.10.20.30.40.50.90.80.70.61.024303642OverallSurvival(Months)总生存率厄洛替尼片安慰剂Placebo(13events)Median:notreachedErlotinib(22events)Median:notreachedLog-ranktest:p=0.8153HR:1.09(95%CI:0.545,2.161)NumberatRiskPlacebo5957565351504130241450Erlotinib102100949188867543261570RADIANT研究:EGFR突变亚组的OS28KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066OS率OS(月)安慰剂(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰剂(13个事件)，中位:未达到厄洛替尼(22个事件)，中位:未达到P=0.8153HR:1.09(95%CI:0.545,2.1611)预防研究辅助治疗研究生物标志物研究治疗研究事件发生率无病生存期敏感性缓解率总生存期至复发时间特异性无进展生存期死亡率总生存期一致率生活质量毒性总生存期生物标志物研究有哪些终点?•生物标志物能够客观测量或评估正常生理、病理过程或治疗药物疗效Srinvrasetal:LancetOncol2001;2:698生物标志物需有相关的生物学功能•蛋白质或基因组学改变可反映病理/生理过程•与肿瘤大小相关•与计划治疗具有生物学相关性生物标志物肿瘤生物学功能预测性或预后性PSA前列腺癌表面抗原预后CEA结直肠癌胚胎蛋白预后HER-2(表达)乳腺癌/胃癌信号传导通路受体预后和预测EBVDNANPC病毒DNA预后EGFR突变肺癌信号传导通路受体预测?预后EGFR：定性和定量半定量半定量定性•定性：存在或不存在,如EGFR突变•半定量：主观测量,如IHC测HER-2表达•定量：客观测量,如EBVDNA~250kb~300kb2p23区域端粒着丝粒t(2;5)ALK基因断点区域3’5’FISH法半定量检测ALK重排分裂FISH法检测ALK-融合基因1ALK29.3ALK分裂FISH方法[CourtesyJohnIafrate,MassachusettsGeneralHospital]1ShawATetal.JClinOncol2009;27:4247–4253q36.1q36.3q37.2q34q31.3q32.1q32.3q33.2q24.3q22.2q23.2q24.1q14.3q21.2q22.1q14.1q12.3q12.1p12EML442.3p16.3p16.1p14p13.2p24.3p24.1p23.2p22.3p22.1p25.2q36.1q36.3q37.2q34q31.3q32.1q32.3q33.2q24.3q22.2q23.2q24.1q14.3q21.2q22.1q14.1q12.1q12.3p12p16.3p16.1p14p13.2p24.3p24.1p23.2p22.3p22.1p25.2分裂点无分裂信号*若≥15%细胞检出重排则认为分析结果为阳性FISH=荧光原位杂交ALK阳性=15%细胞研究结点：敏感性和特异性Bomarker+iveBomarker-iveBiologically+ive真阳性(TP)假阴性(FN)TP+FNBiologically-ive假阳性(FP)真阴性(TN)FP+TNTP+FPFN+TNALL敏感性=TP/（TP+FN）特异性=TN/（FP+TN）一致率=（TP+TN）/ALLFASTACT2研究：采用cfDNA检测EGFR突变MoketalCCRePubMar2-15生物标志物的确认•回顾性–已存在的临床数据库–非预期、回顾性评估生物标志物•前瞻性单臂–仅能研究预后价值•前瞻性随机研究–预期的回顾性生物标志物分析–生物标志物筛选的研究–交互作用检验交互作用检验研究人群A治疗B治疗存在生物标志物的患者A治疗B治疗不存在生物标志物的患者A治疗B治疗HR1.0HR1.0IPASS研究：EGFR突变阳性和阴性患者的PFSEGFR突变阳性EGFR突变阴性HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)ITT人群协方差Cox分析HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P事件数,70(82.4%)0481620240.00.20.40.60.81.0风险:吉非替尼132C/P129不同治疗亚组相互作用检测,p0.00011087131113091214210010337721085581410000481620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)12月12月MoketalNEJM361:9472009无进展生存率无进展生存率预防研究辅助治疗研究生物标志物研究治疗研究事件发生率无病生存期敏感性缓解率总生存期至复发时间特异性无进展生存期死亡率总生存期一致率生活质量毒性总生存期治疗研究有哪些终点?确诊晚期NSCLC死亡晚期NSCLC患者的概况3691215182124二线治疗二线PFSOS毒性/QOL毒性/QOL一线PFSORR治疗研究终点中的缓解率•根据RECIST标准评估缓解率(CR,PR,SD和PD)•用瀑布图表示最佳疗效•提示I期或II期临床研究开始起效的理想选择•最近成为分子靶向药物治疗特定生物标志物筛选人群的快速注册研究的研究终点•ROS1组样本量30例ShawetalNEJM20156月确诊晚期NSCLC死亡10月确诊NSCLC死亡化疗化疗停止后进展化疗过程中稳定PFS/TTP延长治疗研究的终点：PFS/TTP无驱动性癌基因患者治疗:一线治疗Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.ECOG1594研究健择®/顺铂方案显著延长患者至疾病进展时间(TTP)TheNewEnglandJournalofMedicineCOMPARISONOFFOURCHEMOTHERAPYREGIMENSFORADVANCEDNON-SMALL-CELLLUNDCANCERJOANH.SCHILLER,M.D.,DAVIDHARRINGTON,PH.D.,CHANDRAP.BELANI,M.D.,COREYLANGER,M.D.,ALANSANDLER,M.D.,JAMESKROOK,M.D.,JUNMINGZHU,PH.D.,ANDDAVIDH.JOHNSON,M.D.,FORTHEEASTERNCOOPERATIVEONCOLOGYGROUPTPGPTxPTCb总缓解率(%)21%22%17%17%至疾病进展时间(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生产率10%13%11%11%1.08.06.04.02.00.0051015202530(月)3.4月紫杉醇/顺铂4.2月健择®/顺铂Log-rankp-value=0.001至疾病进展时间(TTP)全组人群一项针对晚期肺鳞癌的基于患者个体数据的汇总分析GP组较OP组显著降低疾病进展风险约20%CaicunZhouetal.e2015WCLCP101-057Abbreviations:GP=gemcitabine-platinumtreatmentregimen;OP=othercytotoxic-platinumtreatmentregimen结论：本项汇总分析进一步夯实了健择®含铂方案在晚期肺鳞癌一线治疗的优选