第12章肝肾疾病与临床用药

第12章肝肾疾病与临床用药主要内容1.掌握肝疾病对药物效应及药物代谢的影响。2.熟悉肝疾病时的用药注意事项。3.掌握肾疾病对药物代谢的影响。4.熟悉肾疾病时的用药注意事项及给药方案调整原则。第一节肝疾病与临床用药肝对药物的处置作用Ⅰ相反应Ⅱ相反应代谢作用排泄作用结合药物合成蛋白与药物结合影响药物分布肝疾病时，肝功能下降，出现严重的代谢障碍：药物代谢及排泄胆汁分泌蛋白质合成血液循环凝血功能1.对药物吸收的影响（1)减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响；（2)门脉高压症伴有小肠黏膜水肿时，可影响药物自肠道吸收；（3)肝的门腔静脉吻合可使口服药物绕过首关消除而直接进入体循环，生物利用度增加，毒性反应增大。一、肝疾病对药物代谢的影响2.对药物分布的影响改变血浆蛋白含量肝疾病改变肝血流动力学及肝微粒体代谢酶的活性。3.对药物生物转化的影响（1）肝细胞的丧失；（2）肝血流改变。肝疾病对药物半衰期的影响药物给药途径正常半衰期（h）病种异常半衰期（h）氨苄西林静脉注射1.31±0.15肝硬化1.9±0.56林可霉素静脉注射3.42±0.45急性肝炎及肝硬化4.46±0.93异烟肼口服3.42±0.14慢性肝病6.74±0.33利福平口服2.8±0.22慢性肝病5.42±0.55地西泮口服32.7±8.9急性病毒性肝炎74.5±27.5静脉注射38.0±20.2肝炎90.0±63.6异戊巴比妥静脉注射21.1±1.2慢性肝病39.4±6.6苯巴比妥口服86±3肝硬化130.0±15哌替啶静脉注射3.37±0.82急性病毒性肝炎6.99±2.74肝病时胆汁排泄变慢；胆道疾患影响药物从胆汁排泄；肾与胆汁排泄药物的互补现象。4.对药物排泄的影响二、肝疾病对药效学的影响1.体内氨、短链脂肪酸代谢异常。2.对CNS抑制剂敏感性增高氯丙嗪——脑内浓度血浆浓度；地西泮——脂溶性高、t1/2长、代谢产物具有相似活性且t1/2更长；利尿药物——利尿失钾加重肝昏迷。三、肝疾病时的用药问题1.禁用或慎用有肝损害药物损害肝的药物有两类：（1）剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性；（2）变态反应性肝病变。三、肝疾病时的用药问题2.慎用经肝代谢且不良反应多的药物。3.禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。4.禁用或慎用抗凝血药。5.不宜用需在肝活化生效的药物。第二节肾疾病与临床用药“asignificant%ofpatientswithrenalimpairmentareadmittedtohospitaloninappropriatelyhighdosesofdrugs,withahighfractionalrenalexcretionandlowtherapeuticindex”(Pillans,2003)99%的H20和脂溶性药物尿1mL/min肾小球滤过率125mL/min血浆流量650mL/min滤过主动分泌重吸收一、肾疾病对药物体内过程的影响1.药物的吸收一般无直接影响。2.药物在体内分布a:pH改变；b:低蛋白血症白蛋白减少，结合药物减少，游离药物增加；c:改变蛋白结合率；d:Vd一般无明显改变。引起血浆蛋白亲和力下降的因素尿毒症患者，弱酸性药物与白蛋白的结合明显降低地西泮、水杨酸、呋塞米苯巴比妥、苯妥英钠、磺胺嘧啶尿毒症时白蛋白分子结构改变3.药物的代谢肾为仅次于肝的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。EffectofCRFonhepaticN-acetyltransferases(JASN,inpress)Isthereaserumfactorthatcouldberesponsibleforthesechanges?050100150NAT2mRNAexpressionNAT2proteinexpression%CTLvalueCTLCRF***,p0.05EffectofCRFonhepaticUDP-glucuronyltransferases(DMD34:621,2006)Down-regulationofliverP450:roleofuremicmediators(BJP,144:1067,2005)AlterationsinintestinaltransportersinCRFrats(ClinPharmacolTher,inpress)4.肾衰竭时药物排泄的改变1)药物经肾排泄的两个基本因素a：药物本身的性质脂溶性。b:肾排泄功能——内源性肌酐清除率肌酐清除率（creatineclearance,CLcr）:肾在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。2）肾疾病对药物排泄过程的影响最大：对肾小球滤过率的影响；对肾小管功能的影响：肾小管主动分泌机制的竞争现象尿液pH值对肾小管再吸收的作用二、肾疾病时的药物选择1.首先要尽量避免应用有肾毒性的药物。2.慎用具有活性代谢产物的药物。3.慎用有抗同化作用或增强异化作用的药物。引起直接肾损害的药物损害部位损害机制药物肾小球滤过率下降噻嗪类利尿药近曲小管坏死各种重金属、头孢噻啶、顺铂氨基糖苷类抗生素远曲小管损伤两性霉素B集合管浓缩功能下降碳酸锂、甲氧氟烷间质慢性间质性肾炎非那西丁等解热镇痛药DosinginkidneyimpairmentWhatshouldIuse??2020/4/26291.估测患者肾功能（1）直接法测算CLcrCLcr＝（Ucr×V）/（Scr×t）其中Ucr表示尿肌酐浓度；V表示所采集的尿液体积；t表示采集尿液时间间隔。直接法测CLcr比由Scr推算而得的CLcr精确，然而准确地收集患者的尿液既费时又困难，所以通常采用间接方法测算CLcr。三、肾疾病时的剂量调整（2）间接法测算CLcrCLcr＝[(140－年龄）×患者体重（kg）]/[72×Scr（mg/dL）]该公式适用于男性、女性患者则在该公式基础上乘以0.85。2.肾功能低下时，剂量调节系数的计算•剂量调整系数=1-F(1-CLcr/100)•式中CLcr为患者的肌酐清除率，F为肾功能正常时由肾排出给药剂量的百分数。13.调整给药方案（1）减少给药剂量而给药间隔时间不变剂量肾疾病=正常人剂量×剂量调整系数=正常人剂量×【1－F(1－CLcr/100)】例1：地高辛，F=75%，患者CLcr为60mL/min,按肾功能正常者日服剂量为0.25mg计算，则剂量调整系数Kr＝1－75%（1－60/100）=70%,那么剂量应调整为0.25mg×70%=0.175mg。减少给药剂量而给药间隔时间不变的方法尤其适用于抗心律失常药、地高辛及巴比妥类等治疗指数低的药物，以避免毒性反应的发生。（2）延长给药间隔时间而剂量不变给药间隔时间肾疾病=正常给药间隔时间/剂量调整系数=正常给药间隔时间/[1-F(1-CLcr/100)]例2：庆大霉素，F=90%。患者CLcr为60mL/min,按肾功能正常者每8h给药80mg计算，此患者的剂量调整系数Kr为1－90%（1－60/100）=64%,那么给药间隔时间应调整为8h/0.64＝12.5h，调整后给药方案为每12.5h给80mg药物。对于杀菌性抗菌药物，延长给药间隔时间，是肾功能不良时常用的给药方案调整方法。以上所述的剂量调整方法,对于肾功能低于正常值50%以下的患者,或患者所用的药物高于50%以原形(或代谢产物)经肾排泄,或对于一些低治疗指数的药物显得尤为重要。在临床实践中,剂量调整方案允许因各种原因做更精确的修改。