利格列汀片说明书

核准日期：利格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：利格列汀片商品名称：欧唐宁®/Trajenta®英文名称：LinagliptinTablets汉语拼音：LigelietingPian【成份】利格列汀。化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。化学结构式：分子式：C25H28N8O2分子量：472.54【性状】本品为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。一面凹刻BI公司标志，另一面凹刻“D5”除去包衣后显白色或类白色。【适应症】利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。【规格】5mg【用法用量】成人推荐剂量为5mg，每日1次。本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。特殊人群：肾功能不全患者肾功能不全患者不需要调整剂量。肝功能不全患者肝功能不全患者不需要调整剂量。漏服如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。【不良反应】临床试验经验因为临床试验的条件有很大的不同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比，可能也并不能反映临床实践中观察到的发生率。基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。在持续时间为18周和24周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。在14项安慰剂对照临床试验的合并数据集中，在接受利格列汀(n=3625)的患者中有≥2%的患者发生并且比在接受安慰剂的患者(n=2176)更常见的不良事件见表1。利格列汀的不良事件的总体发生率与安慰剂的相似。表1在安慰剂对照的利格列汀单药或联合治疗研究中，接受利格列汀治疗的患者报告的发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应不良反应患者人数（%）利格列汀5mgn=3625安慰剂n=2176鼻咽炎254（7.0）132（6.1）腹泻119（3.3）65（3.0）咳嗽76（2.1）30（1.4）当利格列汀与特定降糖药合用时利格列汀5mg与安慰剂相比其他不良反应的发生率为：利格列汀与磺脲类合用时的尿路感染（3.1%比0%）和高甘油三酯血症(2.4%比0%)；利格列汀与吡格列酮合用同时的高脂血症（2.7%比0.8%）和体重增加(2.3%比0.80%)；利格列汀与基础胰岛素治疗合用时的便秘（2.1%比1%）。在一项比较利格列汀与格列美脲的对照研究中，所有患者都同时接受了二甲双胍，经过104周的治疗后，接受利格列汀治疗的患者(n=776)中，报告的发生率≥5%并且高于接受磺脲类的患者(n=775)的不良事件有背痛（9.10比8.4%）、关节痛(8.1%比6.1%)、上呼吸道感染（8.0%比7.6%）、头痛（6.4%比5.2%）、咳嗽（6.1%比4.9%）和四肢疼痛（5.3%比3.9%）。在接受利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应（例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）和肌痛。在临床试验项目中，在接受利格列汀治疗的患者中，每暴露1万患者年有15.2例报告胰腺炎，相比接受对照治疗（安慰剂和活性对照药磺脲类）的患者中每暴露1万患者年有3.7例报告。在利格列河最后一次给药后，另外报告了3例胰腺炎。低血糖在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5mg治疗的2994名患者中，有199人(6.6%)报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者(3.6%)报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人(22.9%)报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人(14.8%)报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研究中(n=1261)，在研究者报告的低血糖事件方面（定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70mg/dL的事件），利格列汀组(31.4%)和安慰剂组(32.9%)之间没有显著的差异。在同一时期内，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患着中有11名(1.7%)报告，在接受安慰剂的患者中有7名(1.1%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名(0.5%)报告，在接受安慰剂的患者中有1名(0.20%)报告。肾功能不全患者中的使用在133名重度肾功能不全(经评估的肾小球滤过率(eGFR)值30mL/min）患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗52周。在研究最初12周时期内，原抗糖尿病背景治疗需保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。一般而言，包括重度低血糖在内的不良事件的发生率与其他利格列汀试验中报告的发生率相似。由于在最初12周背景降糖治疗保持稳定期间无症状的低血糖事件的发生率升高，导致观察到低血糖的发生率较高（利格列汀63%，相比安慰剂为49%）。10名接受利格列汀治疗的患者(15%)和11名接受安慰剂的患者(17%)报告至少一次经证实的症状性低血糖发作（伴随手指针刺血糖检测值≤54mg/dL）。在同一时期，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助(4采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施)在接受利格列汀治疗的患者中有3名(4.4%)报告，在接受安慰剂的患者中有3名(4.6%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有2名(2.9%)报告，在接受安慰剂的患者中有1名(1.5%)报告。通过平均eGFR和肌酐清除率测定的肾功能在52周治疗期间与安慰剂组相比没有改变。实验室检查接受利格列汀5mg治疗的患者中，实验室检查的发现与接受安慰剂治疗的患者是相似的。在利格列汀组更为常见，并且发生率超过安慰剂组≥1%的实验室值变化，有尿酸升高（安慰剂组1.3%，利格列汀组2.7%）。在接受利格列汀治疗的患者中，没有观察到生命体征出现临床显著性的变化。【禁忌】禁用于对利格列汀有过敏史，诸如荨麻疹、血管性水肿或支气管高敏反应的患者。【注意事项】一般信息本品不能用于治疗1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。与已知会引起低血糖的药物合用已知促胰岛素分泌药和胰岛素会引起低血糖。在一项临床试验中，利格列汀与促胰岛素分泌药（例如，磺脲类）合用引起的低血糖发生率，高于安慰剂。在重度肾功能不全患者中利格列汀与胰岛素合用会引起较高的低血糖的发生率。因此，与利格列汀合用时，需要较低剂量的促胰岛素分泌药或胰岛素，从而减少低血糖的风险。大血管的结果尚无临床研究建立利格列汀或其他降糖药能够降低大血管风险的确切证据。对驾驶和操作机器能力的影未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研究。但是，应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期在大鼠和家兔中，进行了生殖研究。但是，并没有在妊娠妇女中进行充分的、对照良好的研究。因为动物的生殖研究并不是总能预测人类的反应，因此除非确有需要外，本品不得在妊娠期间使用。利格列汀在子代器官形成期给予孕鼠，剂量达30mg/kg，给予孕家兔，剂量达150mg/kg，并无致畸性，根据AUC暴露水平，约为临床剂量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母体毒性的利格列汀剂量，在大鼠中（临床剂量的1000倍），引起骨骼骨化的发育延迟以及大鼠的胚胎丢失略有增加；在家兔中（临床剂量的1943倍），会引起胚胎吸收增加以及内脏和骨骼变化。利格列汀从妊娠第6天开始，给予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母体毒性剂量下（暴露水平＞临床剂量1000倍），会引起雄性和雌性后代的体重减轻以及身体和行为发育迟缓。大鼠暴露水平达临床剂量的49倍，在后代中未观察到功能、行为或生殖毒性。利格列汀口服给药，在雌性大鼠和家兔中，能够通过胚胎到达胎儿。哺乳期现有的动物数据表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血浆比为4：1。尚不明确该药物是否会分泌到人乳汁中。因为许多药物都会在人乳汁中分泌，故当哺乳的妇女接受利格列汀给药是必须非常小心。【儿童用药】尚未建立本品在儿童患者中的安全性和有效性数据。【老年用药】老年患者无需调整剂量。在15项利格列汀的临床试验中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治疗：1085名患者（27%）为65岁或以上，而131名患者为（3%）为75岁或以上。在这些患者中，有2566名参加了12项双盲安慰剂对照研究：591名（23%）为65岁或以上，82名（3%）为75岁或以上。在65岁及以上的患者和较年轻的患者之间，没有发现总体安全性或有效性的差异。因此对老年人群并无剂量调整建议。虽然利格列汀的临床研究中未发现老年和年轻患者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。【药物相互作用】药代动力学相互作用：药物相互作用的体外评估利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制剂，但是对其他CYP同功酶并无抑制，也不是CYP同功酶的诱导剂，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、和4A11。利格列汀是一种P-糖蛋白（P-gp）底物，在高浓度下，可以抑制P-糖蛋白介导的地高辛转运。根据这些结果以及体内药物相互作用研究，，认为利格列汀在治疗浓度下不太可能与其他P-gp底物发生相互作用。药物相互作用的体内评估CYP3A4或P-gp的诱导剂（例如，利福平）会使利格列汀的暴露水平降低到亚治疗水平，很可能会降至无效的浓度。对于需要使用这类药物的患者，强烈建议替换利格列汀。体内研究表明，与CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有机阳离子转运体（OCT）发生药物相互作用的倾向性较低。根据描述的药代动力学研究的结果，没有利格列汀的剂量调整建议。表2合并给药对利格列汀系统暴露量的影响合并用药合并用药剂量*利格列汀剂量*几何平均比（使用/不使用合并药物的比例）无效应=1.0AUC+Cmax利格列汀与以下药物联合使用时不需要调整剂量：二甲双胍850mgTID10mgQD1.201.03格列本脲1.75mg#5mgQD1.021.01吡格列酮45mgQD10mgQD1.131.07利托那韦200mgBID5mg#2.012.96利格列汀与强CYP3A4或P-gp诱导剂（如利福平）合并使用时可能会降低利格列汀的疗效。强烈建议使用其他替代药物（参见药物相互作用）利福平600mgQD5mgQD0.600.56*除非另有注明，多次给药（稳态）#单次给药+对于单词给药，AUC=AUC(0~24小时)；对于多次给药AUC=AUC(TAU)QD=每天一次BID=每天两次TID=每天三次表3利格列汀合并给药的药物系统暴露量的影响合并用药合并用药剂量*利格列汀剂量*几何平均比（使用/不使用合并药物的比例）无效应=1.0AUC+Cmax以下合并药物不需要调整剂量：二甲双胍850mgTID10mgQD二甲双胍1.010.89格列本脲1.75mg#5mgQD格列本脲0.860.86吡格列酮45mgQD10mgQD吡格列酮代谢产物M-III代谢产物M-IV0.940.981.040.860.961.0