Z08第八章—解热镇痛药和非甾体抗炎药及抗痛风药

1第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药及抗痛风药AntipyreticAnalgesics,NonsteroidalAnti-inflammatoryAgentsandAntigoutDrugs药物化学教研室丛蔚2背景知识炎症(Inflammation)是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，其局部反应为红、肿、热、痛；全身反应为发热、白细胞数目增加。解热镇痛药(AntipyreticAnalgesics)是指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。非甾体抗炎药(Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs,NSAIDs)多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。3白三烯LTs炎症的产生机制磷脂酶A2环氧合酶COX甾体抗炎药脂氧合酶LOX磷脂花生四烯酸AAPGG2PGH2前列环素PGI2前列腺素PGs血栓素TXA2血栓素TXs非甾体抗炎药PG合成酶TXA合成酶4第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics5解热镇痛药的作用解热使发热的体温降至正常对正常体温无影响镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等对创伤剧痛和内脏痛无效6解热镇痛药的作用部位作用于下丘脑的体温调节中枢。使发热的体温降至正常对正常的体温无影响镇痛作用主要是在外周7解热镇痛药的机制主要为抑制环氧合酶，从而抑制前列腺素的生物合成。作用机制与吗啡类不同，因此适应症也与吗啡类有很大不同。解热镇痛药的作用机制8解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药镇痛药外周(主要)中枢环氧合酶抑制剂阿片受体激动剂慢性钝痛创伤性剧痛、内脏痛无成瘾性、耐受性有成瘾性、耐受性9按结构分类水杨酸类——阿司匹林解热、镇痛、抗炎(抗风湿)、抗血栓苯胺类——对乙酰氨基酚解热、镇痛吡唑酮类——安乃近解热(紧急退高热)10水杨酸类药物的发现历史公元前五世纪希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，水杨酸首次从植物提取出来。1860年，Kolbe合成水杨酸开辟了工业生产的道路。1875年，水杨酸钠在临床上使用。1886年，水杨酸苯酯应用于临床。乙酰水杨酸于1853年首次被合成。1897年德国Bayer药厂化学家费利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。1899年，乙酰水杨酸上市，取名阿司匹林。11一、水杨酸类1.水杨酸Salicylicacid酸性较强，pKa2.98；外用2.水杨酸衍生物水杨酸镁水杨酰胺双水杨酸酯二氟尼柳123.阿司匹林Aspirin化学名：乙酰水杨酸；2-(乙酰氧基)苯甲酸英文名：2-(acetyloxy)benzoicacid弱酸性：pKa3.49阿司匹林在水中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，同时分解。一、水杨酸类13阿司匹林的合成以水杨酸为原料，在硫酸催化下经用醋酐乙酰化制得。14未反应的原料；产品储存水解产生。检查法与铁盐反应呈紫堇色(酚羟基)①水杨酸阿司匹林的杂质检查15②过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐生成，可引起过敏反应限量检查：含量不超过0.003%（W/W）16③其它杂质(酯类杂质)药典规定应检查碳酸钠中不溶物，目前一般采用HPLC法。乙酰水杨酸苯酯乙酸苯酯水杨酸苯酯17阿司匹林的代谢途径葡萄糖醛酸18①抗炎、抗风湿。是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。②解热镇痛。③抗血小板凝集、预防抗血栓和动脉粥样硬化。④对多种癌症有预防作用。阿司匹林的临床应用19阿司匹林的作用机制①不可逆的花生四烯酸环氧合酶抑制剂，抑制前列腺素的合成。②抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成。20不良反应——胃肠道出血阿司匹林呈酸性，对胃粘膜有刺激作用。前列腺素对胃肠道粘膜具有保护作用。阿司匹林对环氧合酶的抑制造成胃肠道正常的前列腺素合成减少，导致胃及十二指肠出血等症。21不良反应——阿司匹林哮喘因前列腺素E有扩张支气管的作用。阿司匹林抑制其合成，导致合成前列腺素E的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成过多的白三烯类(LTs)，具有很强的支气管收缩效应，从而引发哮喘。22赖氨匹林精氨酸阿司匹林贝诺酯阿司匹林的前药23羧酸阴离子是活性的必要结构如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位阿司匹林的构效关系24多项选择题1、药典规定检查乙酰水杨酸中碳酸钠不溶物,是检查A.游离水杨酸B.苯酚C.水杨酸苯酯D.乙酸苯酯E.乙酰水杨酸苯酯2、属于乙酰水杨酸的前药有A.阿司匹林B.赖氨匹林C.贝诺酯(扑炎痛)D.对乙酰氨基酚填空题1、阿司匹林的合成以（）为原料，在硫酸催化下经（）乙酰化制得。2、阿司匹林合成中可能有（）生成，可引起过敏反应，限量检查不超过0.003%（W/W）时，则无影响。251886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，被称为退热冰并在临床上使用。后来发现其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，在临床上已不用。二、苯胺类1.乙酰苯胺26对氨基酚有解热镇痛作用，但毒性太大不能直接使用。随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低。1887年合成非那西丁，解热镇痛效果显著广泛用于临床。复方阿司匹林(APC)：阿司匹林+非那西丁+咖啡因非那西丁2.非那西丁271873年第一次合成对乙酰氨基酚；1893年在服用非那西丁的病人尿液中发现。1893年，对乙酰氨基酚进入临床使用，但由于种种原因未能大规模应用。1948年发现退热冰乙酰苯胺的功效归功于代谢产物对乙酰氨基酚。1955年在美国上市(GSK,必理通;强生,泰诺)，开始大规模使用。3.对乙酰氨基酚Paracetamol28在对乙酰氨基酚广泛应用之后，退热冰即被取代。20世纪70年代发现非那西丁对肾和视网膜有毒性，并可导致胃癌，其单方制剂被各国陆续废弃使用。目前仅保留复方阿司匹林。目前对乙酰氨基酚已成为世界上使用量最大、最广泛的药物之一。临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等。广泛应用于各种感冒药中：999感冒灵、快克、泰诺、白加黑、百服宁、新康泰克、仁和可立克……3.对乙酰氨基酚Paracetamol29对乙酰氨基酚曾用名：扑热息痛化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺英文名：N-(4-hydroxyphenyl)acetamide30对乙酰氨基酚的合成31杂质检查由于反应不完全或贮存不当而使药品部分水解，对乙酰氨基酚中可能含有游离的对氨基酚，药典规定应检查对氨基酚的含量。原理：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈蓝色。亚硝酰铁氰化钠对氨基酚321）稳定性本品在空气中稳定；水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关；酸性和碱性条件下，稳定性较差，pH=6时最稳定；水解生成对氨基酚。理化性质332）鉴别反应酚羟基的鉴别：水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色。(对乙酰氨基酚和对氨基酚均有)芳伯氨基的鉴别(重氮化-偶合反应)：其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。(对乙酰氨基酚和对氨基酚均有)理化性质34苯胺类药物的代谢35对乙酰氨基酚体内半衰期约为2h，作用时间较短。多种感冒药中均含有，重复服用容易造成药物过量。成人一日量不宜超过2g，疗程为退热一般不超过3天，为镇痛不宜超过10天。如过量服用对乙酰氨基酚，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝、肾坏死。可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物结合，使之失活。结合物溶于水，可从肾脏排除。药物过量36临床应用解热镇痛作用与Aspirin相当。但是Paracetamol无抗炎作用。Paracetamol是世界卫生组织(WHO)推荐2个月以上婴儿和儿童高热时首选退热药。对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。37采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药(MutualProdrug)或孪药(TwinDrug)。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。协同前药——贝诺酯38比较选择题A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.A和B都是D.A和B都不是1.解热镇痛药（）2.可抗血栓形成（）3.药典规定检查碳酸钠不溶物（）4.水解产物可进行重氮化-偶合反应（）5.可制成前药贝诺酯（）39多选题下列关于对乙酰氨基酚的描述，正确的有（）A.是非那西丁的活性代谢物B.属于苯胺类解热镇痛药C.具有良好的解热镇痛作用和抗炎作用D.体内只转化为葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物E.过量服用导致中毒时，可服用N-乙酰半胱氨酸来对抗40本节主要学习内容重点药物阿司匹林结构、作用、合成及杂质检查、性质对乙酰氨基酚结构、作用、合成及杂质检查、性质、代谢掌握解热镇痛药的分类及代表药物掌握解热镇痛药的作用及作用机制、不良反应41思考题简述对乙酰氨基酚的体内代谢途径，并解释过量服用引起中毒的原因及如何解毒？42第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugsNSAIDs43炎症与抗炎药物炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿，疼痛等。抗炎药物分为甾体抗炎药和非甾体抗炎药。抗炎药用来治疗治疗结缔组织疾病如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病解热镇痛药除苯胺类外，多具有抗炎作用。44白三烯LTs炎症的产生机制磷脂酶A2环氧合酶COX甾体抗炎药脂氧合酶LOX磷脂花生四烯酸AAPGG2PGH2前列环素PGI2前列腺素PGs血栓素TXA2血栓素TXs非甾体抗炎药PG合成酶TXA合成酶45非甾体抗炎药分类吡唑酮类保泰松、羟布宗邻氨基苯甲酸类甲芬那酸芳基烷酸类吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生苯并噻唑类吡罗昔康选择性COX-2抑制剂塞来昔布46一、吡唑酮类1884年，在研究奎宁类似物的过程中偶然发现具有解热镇痛作用的药物安替比林。受吗啡结构中有甲氨基的启发引入二甲氨基得到效果更好的氨基比林。安替比林氨基比林47两者镇痛、解热和抗风湿效果与阿司匹林类似，曾广泛用于临床。但是两者都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，现已淘汰。安替比林氨基比林一、吡唑酮类48继续在氨基比林的侧链上引入水溶性基团磺酸钠得到安乃近。毒副作用有所降低，但依然可引起粒细胞缺乏症。安乃近的最大优点在于水溶性大，目前通常用于紧急退高热。安替比林氨基比林安乃近一、吡唑酮类491946年合成具有3,5-吡唑烷二酮结构的保泰松。保泰松解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，有促进尿酸排泄的作用，临床上用于类风湿性关节炎、痛风。保泰松安乃近一、吡唑酮类501961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗，同样具有消炎抗风湿作用，且毒性低，副作用小。类似药物还有磺吡酮(排尿酸)和γ-酮保泰松等。羟布宗保泰松安乃近一、吡唑酮类51羟布宗4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione52保泰松和羟布宗的体内代谢533,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系3,5-二羰基增强4位的氢原子的酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液吡唑酮类药物的理化性质54二、邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。可看成水杨酸类药物的生物电子等排体。邻氨基苯甲酸类衍生物具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，临床应用较少。55同类药物甲芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯尼辛用于风湿性和类风湿性关节炎以及轻中度疼痛56多选题按结构分类，非甾类抗炎药有A.3,