消化系统常见疾病的药物治疗

二章消化系统常见疾病的药物治疗重点、难点辅导..\baixue医学动画\肝胆胃胰肾.swf主要学习内容：一、消化性溃疡的药物治疗二、炎性肠病的药物治疗本章学习目标：一、掌握：消化性溃疡治疗药物的分类以及主要治疗药物的作用机制；氨基水杨酸类药物治疗炎症性肠病的作用机制。二、熟悉：幽门螺杆菌根除疗法；消化性溃疡和炎症性肠病的临床表现和治疗原则。三、了解：消化性溃疡和炎症性肠病的病因及发病机制第一节消化性溃疡的药物治疗消化性溃疡主要是指发生在胃和十二指肠球部的慢性溃疡，因溃疡的形成与胃酸/胃蛋白酶的消化作用有关，胃组织的蛋白质发生水解，出现“自体消化”，形成溃疡病，故称为“消化性溃疡”。消化性溃疡分为胃溃疡（GU）和十二指肠溃疡（DU）。GU多见于中老年，DU多见于青壮年，临床上DU比GU为多见，两者之比约为3：1。（一）胃黏膜保护因素包括：胃黏膜表面粘液层和碳酸氢盐；上皮细胞；上皮后。（二）病因与发病机制幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃十二指肠黏膜屏障从而导致消化性溃疡发病的最常见病因。1．幽门螺杆菌(Hp)1982年，澳大利亚学者巴里·马歇尔和罗宾·沃伦发现了幽门螺杆菌，并证明该细菌感染胃部会导致胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。幽门螺杆菌的发现对消化病学、特别是胃十二指肠病学的发展起了极大的推动作用。这两位科学也因此于2005年荣获诺贝尔奖。诺贝尔奖评审委员会评价说，马歇尔和沃伦先驱性的发现，使胃溃疡从原先人们眼中的慢性病，变成了一种“采用短疗程的抗生素和酸分泌抑制剂就可治愈的疾病”。2．非甾体抗炎药(NSAID)NSAID是引起消化性溃疡的另一个常见病因。大量研究资料显示，服用NSAID患者发生消化性溃疡及其并发症的危险性显著高于普通人群。溃疡形成及其并发症发生的危险性与NSAID种类、剂量、疗程有关外，尚与同时服用抗凝血药、糖皮质激素等因素有关。3．胃酸和胃蛋白酶消化性溃疡的最终形成是由于胃酸／胃蛋白酶对黏膜自身消化。胃酸在溃疡形成过程中的决定性作用，是溃疡形成的直接原因。然而，胃酸损害作用一般只有在正常黏膜防御和修复功能遭受破坏时才能发生。概言之，消化性溃疡是一种多因素疾病，其中幽门螺杆菌感染和服用NSAID是主要病因，溃疡发生是黏膜侵袭因素和防御因素失平衡的结果，胃酸在溃疡形成中起关键作用。（三）临床表现：主要以上腹疼痛为主，多为隐痛、胀痛或灼痛。病程长、多反复发作达数月、数年以上；疼痛周期性出现，每年秋冬季发病多，发作期可历时数日或数周。胃溃疡常于餐后0.5～2小时发生疼痛，持续1～2小时而止。十二指肠溃疡则在餐后2—4小时发生疼痛(即饥饿性疼痛)，持续至下一餐进食后才缓解。（四）治疗原则1．一般治疗原则治疗的目的是消除病因、缓解症状、愈合溃疡、防止复发和防治并发症。针对性治疗如根除幽门螺杆菌，有可能彻底治愈溃疡病，是近年消化性溃疡治疗的一大进展。2．药物治疗原则组胺H2受体阻滞剂可作为胃、十二指肠溃疡病的首选药。抗酸药和硫糖铝也可用作第一线药物，但疗效不如H2受体阻滞剂。质子泵抑制剂，主要用于其他药物治疗失败的难治性溃疡。如用H2受体阻滞剂治疗3个月仍不能治愈，用质子泵抑制剂可能是非常有效的。胃溃疡的发病以黏膜屏障受损为主，应选用加强胃黏膜屏障的药物为主。十二指肠溃疡患者多伴有病态的胃酸和胃蛋白酶分泌亢进，在治疗上则应以减弱攻击因子的药及抑制胃酸分泌的药为主。（五）药物治疗临床对抗溃疡药物总的要求是：①缓解症状；②治愈溃疡；③防止复发和并发症；④避免药物严重不良反应；⑤价格合理。常用药物有：1．抗酸剂主要是一些无机弱碱，口服后能直接中和胃酸，可减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用，铝碳酸镁为新一代抗酸药(铝镁复盐)。2．抑制胃酸分泌的药（1）H2受体阻滞剂①西咪替丁(甲氰咪胍，泰胃美)：此药是进入临床的第一个H2受体阻滞剂。对十二指肠溃疡的治疗需用西咪替丁4～8周，胃溃疡需12周。十二指肠溃疡经4周治疗后愈合率75％～80％，经8周治疗愈合率达95％，胃溃疡经12周治疗后愈合率可达90％～95％。不良反应：●消化系统反应：恶心、呕吐、便秘或腹泻；●可逆性肾毒性：急性间质性肾炎，血肌酐轻度升高；●肝毒性：有一过性转氨酶升高；●造血系统：对骨髓有一定的抑制作用，少数人有血小板减少、溶血性贫血；●内分泌系统：本品有抗雄激素的作用，大量用药后可引起内分泌紊乱；●中枢神经系统：本品可透过血脑屏障，老年人或肾功能不良者慎用，大剂量用可出现精神错乱、语言不清，甚至昏迷等。药物相互作用：本品为肝药酶抑制剂，与普奈洛尔、苯妥英钠、苯二氮卓类、茶碱类、华法林类抗凝剂并用，可增加这些药的血浓度，引起中毒，应减少后者用药剂量。②雷尼替丁（善胃得)：第二代的H2受体阻滞剂，作用比西咪替丁强5～8倍，不良反应小而安全。临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡、手术后溃疡、反流性食管炎及卓—艾综合征，静注可用于上消化道出血。对十二指肠溃疡，治疗4周，溃疡愈合率达84％，8周可达95％。对胃溃疡治疗8周达90％。③法莫替丁(信法丁、胃舒达)：第三代的H2受体阻滞剂，作用强度比雷尼替丁大6～10倍。作用时间长，对胃酸分泌抑制作用能维持12小时以上。本品不良反应较少，使用安全。不抑制肝药酶。（2）质子泵抑制剂目前临床上应用的有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等。①奥美拉唑(洛塞克)：本品是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。服药2周愈合率70％，4周81％，8周达93％。静注本品80mg/d，对消化性溃疡出血的治疗有显著疗效。主要适用于十二指肠溃疡和卓—艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎，静注可用于消化性溃疡急性出血。本品具有酶抑制作用。一些经肝细胞色素P450系统代谢的药物，如双香豆素、地西泮、苯妥英钠等，其t1/2可因合用本品而延长。②兰索拉唑：兰索拉唑对乙醇性胃黏膜损伤及以酸分泌亢进为主要原因的十二指肠溃疡具有优于法莫替丁或奥美拉唑的作用。③泮托拉唑：安全，不良反应少，无药物间的交叉反应，无胃泌素及组胺细胞密度改变，是长期和短期治疗与酸相关性疾病的高效药物。④雷贝拉唑钠：本品作用和疗效等与奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等相似，唯本品主要代谢途径是还原和葡糖醛酸结合，对细胞色素代谢酶依赖程度较轻，因此在相互作用方面显示一定优点。（3）乙酰胆碱阻滞剂哌仑西平：为一种新型抗胆碱药，具有选择性的抗胆碱能作用，对胃壁细胞的M2受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等的胆碱受体的亲和力低，故应用一般治疗剂量时，即能有效地抑制胃酸分泌，而很少有其他抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱等的不良反应。疗效与西咪替丁相仿。抗胆碱药与抗酸药合用可明显增强疗效，因为抗胆碱药不仅减少胃酸产生，还能延迟抗酸药的排空，从而延长它们的作用。（4）胃泌素受体阻断剂丙谷胺：与胃泌素组成相似，竞争性拮抗胃泌素作用，但临床效果不甚满意。3．胃黏膜保护药①米索前列醇(.喜克溃)：喜克溃为PG合成衍生物，其主要作用是细胞保护和抑制胃酸分泌。②硫糖铝：本品对胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗都有效。服药时必须嚼碎成糊状后吞下。一定要空腹时服，否则无效。与西咪替丁等抑酸药合用，可使pH升高，使本品疗效降低。③胶态次枸橼酸铋(CBS，得乐)：在酸性条件下，CBS与溃疡面上的蛋白质及氨基酸发生络合作用而凝结成保护性薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用，促进溃疡组织的修复和愈合。④胶体果胶铋(碱式果胶酸铋钾，维敏)：本品为新型胶态铋制剂，对Hp有较强的杀灭作用，有利于提高消化性溃疡的愈合率和降低复发率。本品的总有效率为98.6％，愈合率为86.6％。主要用于胃及十二指肠溃疡，也可用于慢性萎缩性胃炎和消化道出血的治疗。⑤替普瑞酮（施维舒）⑥吉法酯：用于治疗胃及十二指肠溃疡、急慢性胃炎、胃痉挛、结肠炎等。4．胃肠动力药多潘立酮（吗丁啉)：本品为多巴胺受体阻滞剂，可促进胃肠动力，增强食管下部括约肌张力，促进食管和胃酸排空。主要用于慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、反流性食管炎；也用于腹胀、腹痛、厌食、嗳气及胃灼热等消化道障碍。5．非甾体抗炎药相关性溃疡的治疗外源性致溃疡因素，除Hp外，服用非甾体抗炎药亦能导致消化性溃疡，尤其是胃溃疡。非甾体抗炎药性溃疡有50％的患者无症状，不少病人以出血为首发症状，因此，不能掉以轻心，必须定期做胃镜检查。长期服用非甾体抗炎药的病人，应并用加强胃黏膜屏障的药物(如：米索前列醇、麦滋林—S颗粒、替普瑞酮等)，预防非甾体抗炎药性溃疡的发生。6．根除幽门螺杆菌治疗幽门螺杆菌（Hp）是导致消化性溃疡的主要因素之一，80％以上的胃溃疡病人，95％~100％的十二指肠溃疡病人，都检出Hp阳性。把Hp阳性溃疡看作是感染性疾病，是可以根治的，这是观念上的转变。消化性溃疡的治疗，如应用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂治疗4～8周后，绝大多数的溃疡可以愈合，但停药后溃疡年复发率高达70％～80％，如给予H2受体阻滞剂维持疗法，年复发率仍达25％，根除Hp治疗后年复发率可降至3％左右。Hp根除后，不需要维持治疗，溃疡不再复发，也不产生并发症。实质上，根除疗法是治疗消化性溃疡的一种最有效、最廉价和最简单的方法。根除Hp的方案有大量的报告，这些方案大致可分为两类：①以铋剂为基础的三联疗法；②以质子泵抑制剂为基础的三联或两联疗法。●使用铋剂的三联疗法：胶体次枸橼酸铋（CBS）、四环素（或阿莫西林）、甲硝唑。这一疗法的缺点是患者依从性较差，20％患者可能发生腹泻、恶心、在完成疗程前不得不退出治疗。再有一旦Hp菌株对甲硝唑耐药，Hp根除率会显著降低，耐药菌株患者只有30％～60％有效，敏感菌株的疗效可达90％。亦可用替硝唑代替甲硝唑。●使用质子泵抑制剂的两联疗法：质子泵抑制剂（可任选一种）、阿莫西林。质子泵抑制剂的作用是，胃酸pH值提高到7时，可加强抗菌药物的作用，不良反应是青霉素类药可能产生过敏、腹泻，少数甚至可发生假膜性肠炎。克拉霉素(甲红霉素，克拉仙)生物利用度好，易吸收，组织穿透性也较好，可用以代替阿莫西林和奥美拉唑合用。●用质子泵抑制剂加甲硝唑和阿莫西林(或克拉霉素)的新三联疗法：质子泵抑制剂、甲硝唑、阿莫西林(或克拉霉素)。第二节炎症性肠病的药物治疗炎症性肠病（IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和节段性结肠炎（CD），是一组主要影响大小肠以不明病因的慢性炎症为特点的疾病。（一）病因与发病机制主要与环境因素、遗传因素和免疫反应异常等方面有关。溃疡性结肠炎（二）临床表现主要的临床症状为腹泻与便血，病情多有反复发作呈缓解交替的特征，严重有黏膜脱落，每日排便次数多达20次，为臭味、混有血和黏液的水样便。患者有腹胀、腹痛、腹反跳痛。（三）一般治疗原则1．确定UC的诊断：应认真排除各种有因可查的结肠炎；对疑诊病例可按本病治疗，进一步随诊，但建议先不用糖皮质激素。2．掌握好分级、分期、分段治疗的原则：如诊断标准所示，分级指疾病的严重度，分为轻、中、重度，采用不同药物和不同治疗方法；分期指疾病的活动期和缓解期，活动期以控制炎症及缓解症状为主要目标，而缓解期应继续控制发作，预防复发；分段治疗指确定病变范围以选择不同给药方法，远段结肠炎可采用局部治疗，广泛性及全结肠炎或有肠外症状者则以系统性治疗为主。3．参考病程和过去治疗情况确定治疗药物、方法及疗程，尽早控制病情，防止复发。4．注意疾病并发症，以便估计预后、确定治疗终点及选择内、外科治疗方法。注意药物治疗过程中的毒不良反应，随时调整治疗。5．判断全身情况，以便评估预后及生活质量。6．综合性、个体化处理原则：包括营养、支持、心理及对症处理；内、外科医师共同会诊以确定内科治疗的限度与进一步处理的方法。（四）药物治疗目前IBD治疗药物包括糖皮质激素、氨基水杨酸类、免疫抑制剂和中药。临床上常用的IBD治疗药物柳氮磺胺吡啶片，氨基水杨酸，皮质激素均是核转录因子（NF-κB）活性的抑制剂。但他们存在缓解率低、复发率高、不良反应大的缺点。生物因子的治疗也进入了临床阶段，包括细胞因子IL10、抗粘附分子单克隆抗体以及抗TNF-α人-鼠嵌合抗体等。但上述生物因