生物药剂学与药物动力学考试复习资料

1第一章生物药剂学概述1.生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。2.剂型因素（出小题，判断之类的）药物的某些化学性质药物的某些物理因素药物的剂型及用药方法制剂处方中所用的辅料的性质及用量处方中药物的配伍及相互作用3.生物因素（小题、填空）：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素4.药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。5.如何应用药物的理化性质和体内转运关系指导处方设计？不好溶解度筛选合适的盐慢筛选不同的晶型溶出速率改善化合物结构好快微粉化包含物固体分散物不好无影响透过性P-糖蛋白底物增加脂溶性好相互作用不稳定改善化合物结构胃中稳定性以处方保护药物稳定代谢稳定性不稳定肠代谢研究代谢药物代谢稳定生物利用度好以自己的理解把图用文字方式描述出来6.片剂口服后的体内过程有哪些？答：片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。第二章口服药物的吸收1、生物膜的结构：三个模型细胞膜经典模型(lipidbilayer)，生物膜液态镶嵌模型(fluidmosaicmodel)，晶格镶嵌模型细胞膜的组成：①、膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂②、少量糖类③、蛋白质2生物膜性质：①膜的流动性膜②结构的不对称性③膜结构的半透性2、膜转运途径：细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。细胞旁路通道转运：是指一些小分子物质通过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。3、药物通过生物膜的几种转运机制及特点(一)、被动转运(passivetransport)被动转运：是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。单纯扩散(passivediffusion)被动转运膜孔扩散(memberaneporetransport)5.药物的转运机制：①.单纯扩散：又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜。（1）药物的油/水分配系数愈大，在脂质层的溶解愈大，就愈容易扩散。特点（2）大多数药物的转运方式属于单纯扩散。（3）符合一级速率过程单纯扩散速度公式：R=PA(c-c0)/hR为扩散速度；P为扩散常数；A为生物膜面积；(c-c0)为浓度梯度；h为生物膜厚度。若(c-c0)≈c，假设(PA/h)=K，上式简化为R=PAc/h=Kc单纯扩散速度属于一级速度方程。②、膜孔扩散(1)定义：膜孔扩散又称滤过，凡分子量小于100，直径小于0.4nm的水溶性或极性药物，可通过细胞膜的亲水膜孔扩散。(2)特点：1)膜孔扩散的药物：水、乙醇、尿素等。2)借助膜两侧的渗透压差、浓度差和电位差而扩散。③、被动转运的特点：(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性(3)不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响(4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象（二）载体媒介转运(carrier-mediatedtransport)①.定义：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。载体媒介转运：促进扩散、主动转运②.促进扩散(facilitateddiffusion(1)定义：促进扩散又称易化扩散，是指某些非脂溶性药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量。(2)特点：1)促进扩散的药物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物。2)吸收位置：小肠上皮细胞、脂肪细胞、脑-血脊液屏障血液侧的细胞膜中。单纯扩散与促进扩散的比较单纯扩散促进扩散脂溶性药物非脂溶性不需要载体需要载体顺浓度梯度转运顺浓度梯度转运速度慢速度快③.主动转运(activetransport)(1).定义：主动转运是指借助载体或酶促进系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运，又称逆流转运。(2).主动转运的药物：K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型(3)部位：药物的主动转运主要在神经元、肾小管及肝细胞中进行。(4).主动转运的特点①逆浓度梯度转运②需要消耗机体能量③需要载体参与④速率及转运量与载体量及其活性有关⑤存在竞争性抑制作用⑥受代谢抑制剂影响⑦有结构特异性和部位特异性3(三)、膜动转运(membranemobiletransport)膜动转运:是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。分类胞饮(pinocytosis)：溶解物、液体膜动转运吞噬(phagocytosis)：大分子、颗粒状物膜动转运的药物：(1)入胞：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等，对一般药物吸收的意义不大。(2)出胞：胰腺细胞分泌胰岛素膜转运特点：(1)不需要载体；(2)需要能量；(3)有部位特异性4、pH-分配假说pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。Henderson-Hasselbalch方程：弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数当酸性药物的pka值大于消化道体液pH值时（通常是酸性药物在胃中），则未解离型药物浓度Cu占有较大比例。当碱性药物pka值大于体液pH值时（通常是弱碱性药物在小肠中），则解离型药物浓度Ci所占比例较高5.胃肠道的结构与功能①、小肠是吸收药物的主要部位，也是药物主动转运吸收的特殊部位。小肠中各种吸收机制均存在。②、一些弱酸性药物能在胃内吸收，尤其当给予溶液剂型时。胃中吸收机制主要是被动扩散。③、大部分运行至结肠的药物往往是缓释剂型、肠溶制剂或者高部位肠道中溶解不完全的残留部分。直肠近肛门端是直肠给药剂型如栓剂和其它直肠给药剂型的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮作用。胃十二指肠胃肠道的构造小肠空肠回肠盲肠大肠结肠直肠6、简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响（1）消化系统因素：酸性对药物吸收的影响、胃肠液成分的影响、食物的影响、胃肠道代谢作用的影响。小肠的PH适合弱碱性药物吸收，分子型药物比离子型易于吸收①胃排空和胃空速率：一般药物，胃空速率增加，吸收增加；少数如VB2在十二指肠主动吸收的药物，胃空速率增大，吸收反而减少（饱和）②肠内运行：有些如阿托品，丙胺太林，减慢胃肠运行速率而加强另一些药物的吸收。有些如甲氧氯普安加快胃肠运行速率而减少直流时间而减少吸收。③食物影响：a.吸收肠道水分，使药物制剂崩解溶出变慢，减缓吸收。b..脂肪类食物可以促进胆汁的分泌，胆汁中胆酸有表面活性剂的作用可以促进药物的溶解（灰黄霉素）④胃肠道代谢作用：消化道的酶和菌群可使药物分解，可以视为一种首过效应（2）循环系统因素：①胃肠血流速度：药物透膜速率和血流速率中的较小者是吸收的限速过程。②肝首过效应：胃肠道生物膜吸收的药物经门静脉入肝后，在肝药酶的作用下发生生物转化，使进入体循环的原型药物药量减少的现象。4③肠肝循环：经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，返回肝脏的现象。肠肝循环在药动学上表现为在药时曲线上出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用时间明显延长。④胃肠淋巴系统：淋巴液的流速仅为血液的1/1000-1/500。但它是大分子药物的吸收的重要途径。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过效应的影响。（3）疾病因素：①胃肠道疾病：胃部PH异常，腹泻，胃肠手术改变胃空速率②其它疾病：肝脏疾病（门脉高压—安替比林吸收减缓）（肝硬化—绕过肝门静脉生物利用度增加）甲状腺疾病（不足会减慢肠转运速率而增加VB2的吸收）（4）药物转运糖蛋白7、影响药物吸收的物理化学因素①解离度：消化道上皮细胞膜是吸收的屏障，脂溶性药物易吸收，离子型不易吸收。②脂溶性：脂溶性应适中，脂溶性太强的药物可因无法释入水溶性的体液而使药物吸收下降。分子量小的药物易穿透生物膜。③溶出度：是指药物在一定溶解条件下，单位时间内溶解药物的量。Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS(Cs-C)/hD为药物的扩散系数，S为药物颗粒的表面积，Cs为药物在该介质中的溶解度，C为药物t时间的浓度，h为扩散层厚度特定条件下，该公式可以简化为dC/dt=kSCs由此可见药物的溶出度与S和Cs成正比。影响药物溶出的因素：a.药物的溶解度(弱酸性药物的溶出速率随着Ph的增加而增加)（弱碱性药物的溶出速率随着Ph的增加而减少）b.粒子直径：粒子的表面积随着直径的减少而增加。临界粒径（CPS）是指不影响药物吸收的最大粒径。c.多晶型：溶出速率—无定型＞亚稳型＞稳定型d.溶剂化物：溶出速率—水合物＜无水物＜有机溶剂化物④药物在胃肠道中的稳定性：药物在胃肠道可能因为不耐酸，酶而降解失活。可制成衍生物或前体药物避免失活8、剂型因素对药物吸收的影响1）剂型与药物吸收：口服剂型的生物利用度—溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊＞片剂＞包衣剂溶液剂：增加粘度，通常减慢吸收。对于主动转运吸收的药物，增加粘度可以增加滞留时间而增加吸收。高分子物质可以增加溶液的粘度，但是也可能形成络合物而改变吸收度。乳剂：如果乳剂的粘度不是吸收的限制因素，则乳剂吸收较混悬剂快，如果乳剂中的油相能被吸收则吸收进一步加快。乳剂的油脂可以促进胆汁的分泌而促进药物向淋巴转运而有利于吸收。混悬剂：混悬剂中的颗粒是难溶于水的，其粒度大小是吸收的关键因素。散剂：比表面积大易分散，无崩解和分散过程，易吸潮。胶囊：崩解快，囊壳破裂后分散迅速，囊壳对溶出有一个10-20分钟的滞后，但是对大多数药物并不重要。片剂：一般，对于难溶性药物而言k1k2k32）制剂与药物吸收：①粘合剂：增加颗粒之间的粘性，便于制粒。②稀释剂：对主要起到吸附和分散作用。③崩解剂：消除因粘合剂或由于加压而形成的结合力使片剂崩解④润滑剂：大多为疏水性或水不溶性物质，减缓药物的崩解和溶出⑤增稠剂：改变溶液的粘度而影响吸收⑥表面活性剂：增加药物粒子表面的湿润性，提高有效表面积从而改善吸收3）制备工艺9、生物药剂学分类系统（BCS）:根据药物体外溶解性和倡导渗透性大的高低，对药物进行分类的一种科学方法。分类系统有关的参数：（1）吸收数（An）吸收数是反应药物在胃肠道渗透性高低的函数，与有效渗透率、肠道半径、滞留时间有关。An=1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%An1.15提示渗透性不高（2）剂量数（Do）是药物溶解性能的函数，表示药物的当前浓度与该条件下饱和溶解度的比值。Do≤1显示药物溶解度高5（3）溶出数（Dn）反应药物从制剂中释放速度函数。与药物的扩散系数，药物半径，溶解度，密度，滞留时间，溶出时间有关8.基于BCS的制剂设计基本策略，如何提高各类型药物的生物利用度？（1）Ⅰ型药物（高溶解，高渗透）：限速过程—胃排空，重点：辅料不显著影响药物吸收的物质，通常无生物利用度问题。一般的片剂或者胶囊剂即可。药物的吸收通常很好，改善溶解度对药物吸收影响不大。（2）Ⅱ型药物（低溶解，高渗透）：限速过程—药物的崩解和溶出。重点：改善崩解溶出，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减少药物的粒径的手段来达到促进吸收的