肌松药及拮抗剂

骨骼肌松弛药及其拮抗剂(musclerelaxantanditsantagonist)广东医学院麻醉学教研室曹殿青概述(introduction)概念骨骼肌松弛药(skeletalmuscularrelaxants)主要作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与N2胆碱受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用分类作用机制去极化肌松药、非去极化肌松药化学结构甾类和苄异喹啉类作用时效超短效（琥珀胆碱）、短效（美维松）中效（阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵）长效（泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵）Ca2+神经冲动神经末梢Ach受体乙酰胆碱囊泡释放肌肉收缩乙酰胆碱囊泡乙酰胆碱乙酰胆碱受体和离子通道Na+Ca2+K+NMJ组成突触前膜突触后膜突触间隙结构特点15~1000nm3×105囊泡1~50×105AChACh代谢AChE代谢105ACh/min肌松药作用机制(Mechanismsofmusclerelaxantaction)竞争性阻滞非竞争性阻滞突触外和突触前ACh受体肌松药作用机制(Mechanismsofmusclerelaxantaction)1.竞争性阻滞去极化&非去极化非去极化肌松药去极化肌松药突触后膜ACh受体长时间后Ⅰ相→Ⅱ相（N2受体ACh反应）受体构型改变离子通道开放持续去极化受体构型不变、离子通道不开放去极化↓ACh与受体结合一个或两个受体非竞争性阻滞离子通道阻滞药物阻塞离子通道离子流通终板膜正常去极化或神经肌肉兴奋传递受体脱敏感阻滞与激动剂结合受体蛋白构型的变化离子通道脱敏感受体数量正常去极化的受体终板膜电位达不到收缩的阈值神经肌肉兴奋传递作用于突触外和突触前ACh受体突触外ACh受体存在于突触后膜以外肌纤维膜上正常人数量很少，肌纤维失去神经支配大量生成去极化肌松药大面积纤维收缩高钾血症接头外受体大量↑→对非去极化肌松药抵抗突触前膜ACh受体正反馈机制释放型囊泡ACh释放非去极化肌松药可作用于接头前膜受体正反馈乙酰胆碱的转运乙酰胆碱释放肌松药阻滞程度增加，肌张力降低，出现衰减肌松药的药效动力学(pharmacodynamicsofmusclerelaxant)特点接头后膜受体75%肌颤搐张力接头后膜受体≥95%肌颤搐完全抑制给药最大效应〓起效时间给药肌颤搐恢复25%〓临床时效肌颤搐由25%75%〓恢复指数产生机制对NMJ的ACh受体选择性高；对其他ACh受体(N1、M)选择性差心血管和植物神经系统不良反应不同程度的组胺释放作用对骨骼肌作用(actiononskeletalmuscle)敏感性精细动作的肌群对肌松药最敏感呼吸肌尤其是膈肌相对不敏感肌松顺序先后：眼睑肌和眼球外肌→颜面肌→喉部肌→颈部肌→上肢肌→下肢肌→腹肌和肋间肌→膈肌肌松作用消失的顺序与上述相反强度判定ED95各种肌松药的等效强度判断依据N2O、巴比妥和鸦片类药物复合肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量周围神经刺激仪刺激外周神经诱发肌收缩效应判定肌松药起效、时效、肌松强度和肌松类型刺激尺神经引起拇内收肌收缩是最常用的方法影响因素Ⅰ水、电解质和酸碱平衡呼酸、代碱、低钾和高钠、低钙和高镁↑非去极化肌松药作用，↓胆碱酯酶抑制剂拮抗作用低温↓酶活性与肝、肾功能及组织灌注→↑作用时间↓肌松药用量，29℃时肌松药所需量一半年龄小儿体液较多→分布容积较大→肌松药初量、消除缓慢老年人神经肌肉出现退行性变，体液↓，肝、肾功能↓，消除↓，对非去极化肌松药的敏感性↑→↓药量影响因素Ⅱ神经肌肉疾病重症肌无力对非去极化肌松药极度敏感对去极化肌松药可能表现有拮抗，但易脱敏感阻滞常用抗胆碱酯酶药改变了病人对肌松药的敏感性临床用量难以掌握，尽量避免使用肌松药假性胆碱酯酶活性(atypicalpseudocholinesterase)临床剂量的琥珀胆碱(1-2mg/kg)其肌松作用可持续15分钟到数小时其他作用植物神经系统或多或少地↑或↓NMJ外的ACh受体N1、M受体→植物神经功能紊乱去极化肌松药↑胆碱能受体非去极化肌松药一般↓胆碱能受体组胺释放首次、较大剂量、快速静注时更易发生（诱导期）青霉素或化妆品过敏史、哮喘史SVR、BP↓＆HR↑＆皮肤红斑、荨麻疹严重者→肺水肿、支气管痉挛甾类肌松药→抗迷走神经＆苄异喹啉类肌松药→组胺释放CNS不能通过BBB，无作用药物植物神经节M受体组胺释放琥珀胆碱刺激刺激轻度筒箭毒碱阻滞无中度三碘季铵酚无重度阻滞无潘库溴铵无中度阻滞无维库溴铵无无无卡肌宁无无轻度肌松药的药代动力学(pharmacokineticsofmusclerelaxant)肌松药是高度解离的极性化合物分布容积接近细胞外液容积(约200ml/kg)不易透过BBB、肾小管与胃肠道上皮细胞、胎盘不能口服、皮下无效，肌注仅为脉静1/5~1/2血药浓度-时间曲线呈二室模型（V1、Vdss）起效速度受组织血流量、心排血量和距离等因素的影响血管丰富灌流量大的组织浓度迅速达峰值，肌肉组织内达峰值较这些组织晚，不同部位肌肉内达峰时间也不同肌松药还可以组织内的粘多糖、骨和血浆蛋白等结合，蛋白结合力高的肌松药分布容积大结合型肌松药暂时失去肌松作用，且不能经肾小球滤过。当肌松药因再分布、代谢和排泄使游离浓度降低时，结合型又释放肌松药至血浆中，延迟了血浆浓度的降低，延长了肌松药的作用时效消除半衰期长的肌松药反复给药易导致蓄积肾是肌松药消除的主要途径，游离的肌松药经肾小球滤过，在肾小管内并不重吸收利尿剂不影响肌松药的消除长效肌松剂主要经肾排泄，小部分由肝消除中效肌松药肾排泄并不占主导地位，此时经胆汁、酶性分解和霍夫曼消除更重要Fastinitialdistribution;slowereliminationLimitedvolumeofdistribution{expectedforhighlyionizedagents--tendingnottocrossreadilybiologicalmembranes}Routeofelimination--importantdeterminantofdurationofaction•Renalelimination:Longhalflives;longdurationsofaction(35min)•Hepaticelimination:Shorterhalflives:(30min)理想的肌松药应具备条件作用强、起效快、时效短、恢复快无蓄积、毒性低、无组胺释放消除不依赖肝肾功能代谢产物不具有药理活性阻滞性质为非去极化肌松药可被抗胆碱酯酶药拮抗去极化肌松药(DepolarizingMuscleRelaxants)阻滞特点首次静注在肌松出现前一般有肌纤维成束收缩对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化其肌松为非去极化肌松药拮抗，为抗胆碱酯酶药增强反复间断静注、持续静脉输注其阻滞性质逐渐由Ⅰ相阻滞转为Ⅱ相阻滞快速耐受代表药物琥珀胆碱、氨酰胆碱和十甲双铵等II相阻滞受体脱敏感离子通道阻滞激动剂通过离子通道进入胞浆而损伤胞内结构离子通道反复开放而影响临近肌纤维膜的功能可能由对突触前膜的作用，影响乙酰胆碱动员和释放琥珀胆碱（succinylcholine）特点起效快、作用强、时效短，超短效肌松药作用机制去极化阻滞：琥珀胆碱与受体的亲和力ACh，不易被胆碱酯酶水解→受体结合时间长→肌膜持续去极化肌纤维成束收缩：肌纤维之间不协调、不同步收缩，与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关Ⅱ相阻滞：脱敏感阻滞体内过程T1/2β为2-4分钟，假性胆碱酯酶水解中代谢产物琥珀单胆碱，肌松作用弱(2%)，时效长经肾排泄量为2%-5%药理作用iv，0.8~1.0mg·kg-1，咬肌、咽喉肌1min达高峰呼吸暂停4~5min，肌张力完全恢复约6~12min反复iv或ivgtt长时间肌松，快速耐受(30~60min后）临床应用静脉注射•气管插管、气管镜、食管镜检查，支撑喉镜短小手术•成人1mg·kg-1，儿童1.5mg·kg-1，婴幼儿1.5-2.0mg·kg-1麻醉维持•长时间受术，30~60min后速度•持续输注浓度0.1~0.2%；速度50~100μg·kg-1·min-1•合用1%普鲁卡因或0.5%利多卡因，浓度0.05%-0.07%不良反应及注意事项(sidereactionandawareness)Ⅱ相阻滞•与用量、维持时间、用药方式和药物配伍等因素有关•用量达7-10mg/kg或总量1g易Ⅱ相阻滞；≤0.5g•重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常•普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等发生•特征：出现衰减；易化现象；恢复延迟；可被拮抗•应减少琥珀胆碱的用量心血管作用•心动过缓、交界性心律、各种室性心律失常•强烈刺激和交感神经紧张性相对较高的儿童易发生•小剂量负性变力和变时作用（可被阿托品减弱）•儿童心动过缓最常发现在第一次给药后•成人最常在第二次给药后、尤其间隔5分钟左右•给药前或非去极化肌松药或•术前肌肉注射阿托品无效•窦性心动过缓阿托品0.2~0.3mg/kgiv•大剂量琥珀胆碱也可→正性变时、变力作用高钾血症去极化作用肌纤维膜内K+释放血钾0.5mmol/L术前血钾已达5.5mmol·L-1，大面积烧伤、严重软组织损伤、破伤风、脊髓和神经损伤避免使用肌纤维成束收缩•肌肉发达者明显•颅内压、眼内压、胃内压、术后肌痛与其有一定关系•用药前3~5miniv小剂量非去极化肌松药可以消除眼内压增高•静注1min后开始，眼外肌痉挛性收缩IOP•2~4min达高峰，以后开始对开放性眼外伤病人不利颅内压升高•为一过性，对颅内压已升高、颅内顺应性差应注意胃内压升高•最高达40cmH2O，饱胃病人可引起反流、误吸术后肌痛•肌梭的牵拉+肌纤维成束收缩，≤3天恶性高热为一种遗传性疾病出现下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常酸中毒、肌球蛋白尿、肾衰、凝血机制障碍神经系统损害等，严重者可死亡类变态反应•过敏性休克、支气管痉挛，可能与组胺释放有关非去极化肌松药(NondepolarizingMuscleRelaxants)作用特点在肌松出现前没有肌纤维成束收缩给予强直刺激和四个成串刺激，肌颤搐衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗分类短时效肌松药如米库氯铵中时效肌松药如维库溴铵、阿曲库铵等长时效肌松药如哌库溴铵、泮库溴铵等去极化肌松药与非去极化肌松药比较去极化肌松药非去极化肌松药N2受体激动药阻断药肌颤有无强直后增强无有T4:T10.90.7抗胆碱酯酶药协同拮抗脱敏感阻滞有无泮库溴铵（pancuronium）甾类长效非去极化肌松药，本可松（泮龙）药理作用肝肾功能不全→消除时间↑临床剂量无组胺释放及神经节阻滞作用抗迷走、↑交感神经、↓catecholamine再摄取→HR、BP、CO↑很少通过胎盘临床应用高血压、心动过速、冠心病应避免使用ED95：0.07mg·kg-1,iv0.12~0.20mg·kg-1,90s插管临床剂量0.08~0.1mg·kg-1,3~5min插管临床时效80min，恢复指数25min，90%肌颤搐60min重复用药时效逐渐延长→蓄积作用增效作用•吸入麻醉剂如氟烷、乙醚、安氟醚、异氟醚、硫喷妥钠、氯胺酮、芬太尼、甲苄咪唑等•其它非去极化神经肌肉松弛剂、琥珀酰胆碱、氨基糖苷、多肽类抗生素、利尿剂、肾上腺素阻断剂、维生素B1、单氨氧化酶抑制剂、奎尼丁、鱼精蛋白、苯妥因钠、咪唑安