肌松药(本科)

局麻药一、理想条件二、构效关系和分类三、作用机制四、药理作用五、影响因素六、体内过程七、不良反应八、临床应用关键在于尽量减少局麻药吸收入血；提高机体耐受性。使用安全剂量；加入血管收缩药；回抽原则，避免血管内意外给药；警惕中毒先兆，如突然入睡、多语、惊恐、肌肉抽搐；麻醉前纠正病人病理状态，如高热、低血容量、心衰、贫血、酸中毒；术中避免缺氧和CO2蓄积。☆局麻药毒性反应的预防措施骨骼肌松弛药（skeletalmuscularrelaxants）麻醉药理学教研室王丹概念骨骼肌松弛药，简称为“肌松药”，是选择性作用于神经肌接头，与突触后膜上的N2（NM）受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。第十五回杨志押送金银担吴用智取生辰纲那七个客人从松树林里推出这七辆江州车儿，把车子上枣子都丢在地上，将这十一担金珠宝贝都装在车子内，遮盖好了，叫声“聒噪”，一直望黄泥冈下推去了。杨志口里只是叫苦，软了身体，挣扎不起，十五个人眼睁睁地看着那七个人把这金宝装了去，只是起不来，挣不动，说不得。分类1.根据作用机制可分为：去极化肌松药(depolarizingmuscularrelaxants)，如琥珀胆碱非去极化型(nondepolarizingmuscularrelaxants)，如泮库溴铵、哌库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯胺等。2.按时效分为：超短效：琥珀胆碱：ED95=0.25，起效时间约为60s，作用时间为5-10min短效：米库氯铵中效：维库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、罗库溴铵长效：泮库溴铵、哌库溴铵3.按照化学结构：甾体类：维库、罗库、泮库、哌库溴铵苄异喹啉：顺式、阿曲库铵、米库氯铵第一节概述一、神经肌接头的兴奋传递二、作用机制三、药效动力学四、药代动力学五、理想的肌松药应具备的条件一、神经肌接头的兴奋传递N2受体——配体门控离子通道二、作用机制1.竞争性阻滞主要作用部位均在突触后膜，与ACh竞争受体上α蛋白亚基的ACh结合部位，阻滞方式不同2.非竞争性阻滞3.作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体1.竞争性阻滞back1（1）非去极化阻滞：N2受体阻断药受体构型不变，离子通道不开放，不能产生去极化（2）去极化阻滞：N2受体激动药受体构型改变，离子通道开放，产生持久的去极化（Ⅰ相阻滞）长时间作用后，突触后膜上的N2胆碱受体不能对ACh起反应，此时，神经肌肉的阻滞方式已由去极化转变为非去极化（Ⅱ相阻滞或脱敏感阻滞）2.非竞争性阻滞（1）离子通道阻滞：关闭型阻滞：阻塞通道外口开放型阻滞：阻塞通道内口（2）脱敏感阻滞：受体对激动药开放离子通道的作用不敏感特点：受体构型不变，离子通道不开放表现：持续应用激动药，受体敏感性进行性下降产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间过长，伍用药物等。back23.其他作用于突触外和突触前ACh受体突触外ACh受体正常人少见肌纤维失去神经支配等病理情况下大量合成突触前ACh受体受体兴奋时，使ACh囊泡成为可释放型囊泡正反馈调节，使肌纤维适应高频刺激非去极化肌松药可阻断突触前膜受体，减缓ACh由储存部向释放部转运，使ACh释放减少三、肌松药的药效动力学受体被阻断75%以上时，肌颤搐才开始减弱；受体被阻断95%左右时，肌颤搐才完全抑制；（一）基本概念：1.起效时间：给药→最大肌松效应2.临床时效：给药→肌颤搐恢复25%3.总时效：给药→恢复95%4.恢复指数：恢复时间（25%→75%）5.ED95（肌松药效价强度指标）：指在N2O、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。图解肌颤搐抑制百分率%0255075100起效时间临床时效总时效恢复指数时间(h)1007550250肌颤搐恢复百分率%（二）药理作用及不良反应1、不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同躯体肌和四肢肌对肌松药敏感性高喉内收肌和膈肌的肌松起效时间比拇内收肌快监测：刺激尺神经引起的拇内收肌的收缩反应2、阻断N1-R、M-R（分子结构与ACh相似）自主神经系统反应；（神经节阻滞）心血管系统反应；（抗迷走作用）3、组胺释放作用：BP↓，HR↑，毛细血管通透性↑，肺水肿和支气管痉挛4、无中枢作用四、肌松药的药代动力学季铵盐：口服吸收慢而不规则，不易通过血脑屏障分布：细胞外液，呈二室模型消除：主要经肾排泄（无重吸收）：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵（长）主要经肝、胆消除：罗库溴铵、维库溴铵（中）霍夫曼消除：阿曲库铵，顺式阿曲库铵主要经假性AChE：米库氯胺、琥珀胆碱肌松作用快、强、短；消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等；反复应用无蓄积性和耐受性；其代谢产物无肌松作用和不良反应；无组胺释放作用，对心血管系统无不良作用；作用机制为非去极化型；有合适的拮抗药。五、理想肌松药应具备的条件用于气管插管；麻醉中肌松的维持，复合麻醉；用于控制严重惊厥，强直；ICU病人：消除自主呼吸，降低氧耗六、临床应用第二节常用的骨骼肌松弛药去极化肌松药：琥珀胆碱非去极化肌松药：短时效：米库氯胺中时效：维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵长时效：泮库溴铵、哌库溴铵一、去极化肌松药【特点】1、首次注射肌松前一般有肌纤维成束收缩（肌颤）2、对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减，T4:T1＞0.93、对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化4、为非去极化肌松药可拮抗，但为抗AChE药增强5、剂量过大，长时间用药可出现脱敏感阻滞（Ⅱ相阻滞），T4:T1≤0.7或≤0.56、有快速耐受性。琥珀胆碱（succinycholine，司可林）1、两分子ACh组成的去极化肌松药，对N2-R亲和力＞ACh，持续去极化2、作用特点:起效快、作用强、时效短咬肌、喉肌的肌松作用在1min内达到高峰1.5-2min拇内收肌肌颤搐达最大抑制，肌张力完全恢复约6-12min3、iv30min～60min可产生快速耐受4、儿童、婴幼儿相对不敏感，用量要增加5、应用：紧急气管插管、气管镜、食管镜不良反应1、Ⅱ相阻滞：剂量过大，假性AChE异常，重症肌无力，电解质紊乱，合用普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、已芴溴铵等。特点：①强直刺激或四个成串刺激肌颤搐出现衰减，T4:T1≤0.7或≤0.5②对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化③多数病人肌张力恢复延迟④抗AChE药可能有拮抗作用2、心血管：激动M，N1-R，窦性心动过缓（阿托品可预防）、交界性心律和各种室性心律失常。3、高血钾：去极化结果，产生心律紊乱、心脏停搏。术前血钾已达5.5mmol/L的病人，以及大面积烧伤、多发性创伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤等避免使用4、肌纤维成束收缩：成人更明显，用药前iv小剂量的非去极化肌松药可预防5、眼内压升高：眼外肌收缩，眼内容物脱出，开放性眼外伤禁用。6、颅内压升高：与用药后PaCO2升高，导致颅内血管扩张，脑血流增加有关。时间短暂、已升高时应注意。7、胃内压升高：反流误吸，饱胃者禁用8、术后肌痛：原因：去极化作用、牵张肌梭、肌纤维成束收缩，多见于3d以内9、恶性高热：与遗传有关，多见与氟烷合用者。下颌不松、高热、肌僵硬、心律失常、酸中毒、肾衰、甚至因溶血、凝血机制障碍、急性NS损害死亡，罕见，凶险。10、类过敏反应：组胺释放，过敏性休克、支气管痉挛第三节非去极化肌松药【特点】1、肌松前无肌纤维成束收缩；2、给予强直刺激或TOF刺激肌颤搐出现衰减；3、对强直刺激后给予单刺激肌颤搐出现易化；4、其肌松作用可被AChE抑制药所拮抗。【分类】作用时间：短时效：米库氯胺中时效：维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵长时效：泮库溴铵、哌库溴铵化构：甾体类：维库、罗库、泮库、哌库溴铵苄异喹啉：顺式、阿曲库铵、米库氯铵长时效：泮库溴铵（pancuronium，本可松）甾体类，作用长（强度是筒箭毒碱的5倍）无组胺释放作用抗迷走作用和兴奋交感神经作用，抑制CA摄取：尤其大剂量，心动过速、BP↑，CO↑肝脏代谢，主要经肾，小部分经胆消除禁忌证：高血压、心动过速、冠心病肝肾功能障碍者都应慎用长时效：哌库溴铵（pipecuronium)甾体类，作用长无组胺释放和抗迷走神经作用，无心血管不良反应，适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术；几乎不代谢，主要经肾排泄，肾功能不全者慎用价格高，一般用于危重病人中时效：维库溴铵（vecuronium）又名“万可松、去甲本可松”泮库溴铵的衍生物，单季铵类甾体类起效增快，时效中，药效增强无抗迷走和促组胺释放作用，心血管系统影响极小，适用于心肌缺血病人和心脏病人；主要在肝代谢、胆排泄，梗塞性黄疸及肝硬化病人作用延长，肾功能衰竭病人可以使用（有肝代偿）；与拟胆碱药、β-阻滞药、钙通道阻滞药合用易引起心动过缓、停搏。属于甾类，时效中，新近用于临床；起效时间是所有非去极化肌松药中最快的不释放组胺，对心血管无明显作用；肝消除为主，其次为肾消除；可用于肾衰患者。适用于禁用琥珀胆碱作气管插管的病例。中时效：罗库溴铵（rocurorium)中时效：阿曲库铵（atracurium，卡肌宁，阿曲可林）苄异喹啉类，时效中主要通过为Hofmann消除，其次还可为酯酶代谢体内消除不依赖肝肾功能，是肝肾疾病和老年患者的首选大剂量时有抗胆碱作用，组胺释放作用(大剂量时可致Bp↓HR↑，支气管痉挛)中效：顺式阿曲库铵（cis-atracurium）苄异喹啉类，时效中,肌松作用更强；主要经hofmann消除，无蓄积；自主神经系统作用弱；不释放组胺，无心血管不良反应。短时效：米库氯铵（mivacurium）苄异喹啉类，又称“美维松”作用强而短：ED95为0.08mg/kg，起效3～6min，恢复指数6～8min血浆AChE代谢，血浆AChE异常者（包括肝、肾功能衰竭）影响代谢大剂量可致组胺释放（与阿曲库铵相似）术后肌张力恢复的快表1：常用肌松药作用比较琥珀胆碱泮库溴铵维库溴铵阿曲库铵肌松作用（更）快强短快强长快强中快强中组胺释放＋00+迷走神经＋－0－心血管反应↓↑0HR↑，BP↓消除途径假性AchE肾、胆肝、肾Hofmann，（主要）酯酶水解↓：抑制，↑：兴奋表2：非去极化肌松药和去极化肌松药的特点比较非去极化肌松药去极化肌松药N2受体阻断药激动药肌颤无有强直性衰减有无T4：T10.50.9强直后增强有无抗胆碱酯酶药拮抗协同脱敏感阻滞无有复习题1.理想的肌松药应具备有以下哪些特点？A.作用强、起效快、时效短、恢复快B.无蓄积、无组胺释放和心血管不良反应C.其代谢产物不具有药理效应D.阻滞性质为非去极化肌松药E.以上都是2.肌松药的主要作用部位是A.突触后膜B.突触前膜C.突触间隙D.神经末梢E.神经肌肉接头外复习题3.非去极化肌松药与AChR结合后，那种变化正确（）A.受体构型改变－离子通道开放B.受体构型改变－离子通道不开放C.受体构型不改变－离子通道不开放D.受体构型不改变－离子通道开放E.以上全不正确4.临床上以肌颤搐由多少恢复致多少之间的时间为恢复指数（）A.由25％恢复至75％之间B.由30％恢复至75％之间C.由40％恢复至75％之间D.由45％恢复至75％之间E.由50％恢复至75％之间复习题5.去极化肌松药阻滞的特点是（）A.首次静注在肌松出现前有肌纤维成串收缩B.对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减C.对强直刺激后单刺激反应没有易化D.其肌松可为非去极化肌松药拮抗E.以上都对6.哪个药物在骨骼肌肌松前先有肌颤搐（A）A.琥珀胆碱B.泮库溴铵C.维库溴铵D.阿曲库铵E.罗库溴铵