药品注册现场核查管理规定培训资料

《药品注册现场核查管理规定》解读一、药品注册现场核查药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查。药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。药品注册研制现场核查包括药物临床前研究现场核查、药物临床试验现场核查和申报生产研制现场核查药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。药品注册生产现场检查新药、生物制品生产现场检查已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查仿制药生产现场检查补充申请生产现场检查过渡期品种生产现场检查新药、生物制品生产现场检查新药、生物制品生产现场检查：药审中心对于新药注册申请，经审评符合规定的，通知申请人申请生产现场检查，同时告知国家局认证中心→申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家局认证中心提出药品注册生产现场检查的申请，报送《药品注册生产现场检查申请表》→国家局认证中心根据核定的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查→核查组在现场检查时应抽取1批样品填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送交进行该药品标准复核的药品检验所→药品认证管理中心完成生产现场检查后，在规定的时间内将《药品注册生产现场检查报告》送交药审中心。补充申请生产现场检查生产工艺未发生变更的：填写《药品补充申请表》和《药品注册生产现场检查申请表》→连同有关申报资料报送省局→省局受理申请后，组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查。补充申请生产现场检查生产工艺发生变更的：填写《药品补充申请表》，连同有关申报资料报送省局→省局将申报资料报送药审中心。→经审评符合规定的，省局进行生产现场检查。→完成生产现场检查后，在规定的时间内将《药品注册生产现场检查报告》连同其他资料一并送交药审中心。明确补充申请生产现场检查为批准上市前批量生产现场检查。过渡期品种生产现场检查企业受到批件后应申请生产现场检查，填写《药品注册生产现场检查申请表》1企业申请注册生产现场检查时，未取得药品GMP认证的品种或原料药，可同时申请该品种或原料药GMP认证，与GMP申报资料同时报送省局受理大厅，省药品认证中心一并进行现场检查，并进行注册抽样。过渡期品种生产现场检查2、生产现场检查时，由企业提供国家局审定的注册工艺，该工艺需表明“提供的注册工艺复印件与国家局审定注册工艺一致”并加盖企业公章，核查组按此工艺进行现场检查，出具报告，检查结束后对注册工艺进行封存，封存结束由企业保管。3、注册专用章由注册处提供，用于抽样封签与注册工艺封签。二、新办法对药品注册核查要求的主要变化1、强化全程管理。凡有研究，均需核查。提出了药品注册研制现场核查和药品注册生产现场检查两个概念，并明确定义。核查包括：研制现场核查，临床试验核查，生产现场检查。二、主要变化2、生产现场检查和药品抽样由静态变为动态3、“增加适应症的注册申请”不进行生产现场检查。（只对临床进行核查）二、主要变化4、将仿制药和补充申请临床试验纳入核查范围（体现全程监管）。申请人完成临床试验后，资料报送国家局药审中心和省局（填写《药品注册研制情况申报表（临床试验后用）》省局组织临床试验现场核查。）注：最好是先送省局完成临床试验核查后再一起报送到药审中心二、主要变化5、确定仿制药生产现场检查程序和抽样要求：第25、26、27、28条明确仿制药生产现场检查为批准上市前的样品批量生产现场检查。6、确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求第29、30、31、32、33条二、主要变化7、补充申请生产现场检查分为生产工艺变更和生产工艺不变更见前所述二、主要变化8、确定核查通知主送被核查单位，告知申请人9、设置“药品注册检验抽样专用章”三、药品注册核查分工——省局负责组织对本省受理的药品研制现场核查和生产现场检查（不管是在哪个地方研制的）1研制现场核查2中药和天然药物、化学药品已上市药品改变剂型、改变给药途径的新药生产现场检查3仿制药生产检查4补充申请生产现场检查5仿制药和补充申请临床研究核查6省局核查（检查）范围的有因检查三、药品注册核查分工——国家局认证中心1负责新药、生物制品批准上市前的生产现场检查2负责新药、生物制品批准上市前生产过程的有因检查3国家局委托的生产现场检查三、药品注册核查分工——国家局药审中心负责组织对审评中发现问题的问题核查——可能涉及研制现场和生产现场药品注册研制现场核查要点——药学方面1.工艺及处方研究1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。方法：交流沟通实验记录签名、仪器使用签名等信息人员流动（需支持性证明性文件、人事档案）1.工艺及处方研究1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。注：仪器购入发票，原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重叠使用的情况，人员是否同一时间出现在多个品种的试验中；设备与仪器的购入、调试与研制时间是否有出入。1.工艺及处方研究1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。处方和工艺研究过程的记录：有无；齐全与否记录的原始性、真实性工艺确定时间与药品质量研究时间的关系2.样品试制2.样品试制2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合GMP的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。2.样品试制2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。2.样品试制2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。原料→样品→实验原料购入量与投入量的关系；（原材料进货渠道、发票等）投入与产出的关系，即物料是否平衡2.样品试制2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。检验报告单：供货方的检验报告单、自检报告单试验室条件、检验记录2.样品试制2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。原始批记——时间、内容；时间——相应送风系统记录；制药用水系统记录——取水点；大型设备的使用记录；时间顺序合理性；试制内容：工艺过程、设备产量及处理能力、关键工艺参数与申报资料的一致性2.样品试制2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。样品试制量是否能满足临床前、后研制用、质量研究、样品检验（生产过程的检验和终产品的检验）和稳定性试验、药理毒理等的要求。2.样品试制2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。3.质量、稳定性研究及样品检验3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。人员交流沟通、仪器记录签名等人员流动3.质量、稳定性研究及样品检验3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。恒温恒湿箱、HPLC、UV等仪器购置时间与安装调试时间、对应性3.质量、稳定性研究及样品检验3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。3.质量、稳定性研究及样品检验3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。3.质量、稳定性研究及样品检验3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。中检所购货发票工作对照品的制备、标化（标化记录完整）工作对照品的制备时间与用于质量研究和检验时间3.质量、稳定性研究及样品检验3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。3.质量、稳定性研究及样品检验质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）应有实验记录、实验图谱及实验方法学考查内容。申报资料与原始记录核对方法学考查内容，原始记录是否有实验失败的记录。数据格式是否合理（与仪器是否匹配）建议破坏试验有失败记录3.质量、稳定性研究及样品检验3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。3.质量、稳定性研究及样品检验3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。“特征性037现象”是判定存在问题图谱的7项条件之一。图谱中常见问题“秃头图谱”：指实验信息缺乏的图谱，图谱上未给出实验时间等信息一图多用图谱的实验时间不真实3.质量、稳定性研究及样品检验3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。降解产物和含量的对应关系原料含量时是否考虑了水分的问题稳定性结果是否不符合常理4.委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。（如果原始记录仍保存于被委托单位，委托方应在核查前取得全部原始记录备查。）四、注册生产现场检查要点1、人员生产操作人员、质量检验人员资历和培训记录只是表面现象，重点在于实际能力和培训效果。2、厂房设施、设备匹配性，能否满足批量生产要求3防止污染和交叉污染措施非专用设备清洗验证、水系统、空气净化系统验证4、物料管理供应商审计，供应商相对稳定物料来源可溯源，尽可能减少中间环节。物料检验及时、按法定标准进行检验。物料入库、发放严格按规定执行。应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录，特别是生产线退回的物料管理。物料发放是否与生产批记录的时间相对应。5、生产管理（1）工艺规程、岗位操作法与注册工艺相一致。（2）物料平衡（3）批生产记录批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：产品名称、规格、生产批号；生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。批检验报告单。6、质量管理7、验证Thankyou!