镇痛药的合理使用

镇痛药物合理使用陈杰中山大学附属第一医院围手术期疼痛普遍存在术后疼痛处理不足对患者的影响常用的镇痛类药物目前镇痛药应用存在不合理情况中国术后痛市场结构——IMS数据美国术后镇痛市场结构——IMS数据术后镇痛药物中国vs美国用药途径的选择•无创给药为首选•舌下含化•直肠给药•皮下、肌肉或静脉•椎管内给药•神经周围阻滞•创口用药药物选用的基本原则•阿片类药物：严重的急性创伤性疼痛•非甾体类消炎药：骨转移、软组织损伤、关节筋膜炎•激素：急性神经压迫、内脏膨胀痛、颅内高压•抗抑郁药：神经痛、抑郁和失眠•降钙素：骨转移引起的疼痛•其它：针对不同病因急、慢性镇痛用药三阶梯临床常用镇痛药物•阿片/弱阿片类药物•NSAIDs类药物–选择性COX-2抑制剂–非选择性NSAIDs•局麻药•辅助药物全身镇痛药物曲马多、氯胺酮…对乙酰氨基酚非甾体类抗炎药阿片类药物1243选择性COX-2抑制剂能够透过血脑屏障具有中枢外周双重镇痛优势114促炎因子COX-2PGE2Na+通道GluSP+++-缓激肽手术创伤+++++++++++疼痛COX-2PGE2伤害感受器血脑屏障+++外周痛觉敏化中枢痛觉敏化2COX-2：环氧化物酶2PGE2：前列腺素E2IL-1β：白介素1βSP：P物质，痛信息由外周痛感受器传递到中枢神经系统的感觉递质Glu：谷氨酸，脊髓背角传入痛觉的初级神经元以Glu作为兴奋性递质1.MehtaV,etal.ClinPharmacolTher.2008Mar;83(3):430-5.2.KoppertW,etal.Pain.2004Mar;108(1-2):148-533.StichtenothDO,FrölichJC.Drug.2003;63(1):33-45132017/7/25干扰意识状态评估掩盖病情（e.g腹部体征）导致血流动力学变化及呼吸抑制全身镇痛药物的使用顾虑阿片类药物（OPOIDS）•又称麻醉性镇痛药物（narcoticanalgesics）,是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应的药物。是目前为止发现的止痛作用最强的一类药物。•若使用不当，多具有成瘾性。但规范应用于临床时，治疗疼痛导致成瘾极为少见。阿片类药物止痛作用机制阿片类药作用机制：与感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻断痛觉传入大脑，达到止痛效果阿片类药物疼痛阿片类镇痛药概述机制分类•是治疗中重度急、慢性疼痛的最常用药物•通过结合于外周及中枢神经系统(脊髓及脑)的阿片受体而发挥镇痛作用•目前已发现的阿片类受体包括μ、κ、δ、σ和ε五型，其中μ和κ受体是镇痛相关的主要受体弱阿片类•可待因、双氢可待因，主要用于轻、中度急性疼痛强阿片类•吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼，主要用于急性重度疼痛治疗•布托啡诺、丁丙诺啡、羟考酮和氢吗啡酮，则用于急性中至重度痛的治疗®混旋曲马多右旋曲马多激动阿片受体左旋曲马多阻断疼痛感觉的上行传导抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取双重镇痛协同增效脏器毒性低，治疗量不抑制呼吸，不影响心血管系统，无致平滑肌痉挛作用，较少引起便秘及排尿困难抗抑郁，加强疼痛的下行抑制通路•曲马多的代谢主要是通过CYP2D6代谢，并且已经知道非洲人、亚洲人、高加索人的CYP2D6活性不同，这是曲马多在不同患者中镇痛效果和不良反应不同的一个原因。•CYP2D6*49等位基因对于DMs的影响是由体内多种基因型决定的。•在对于CYP2D6*49以及其他降低活力基因的基因定型对临床检查中预测CYP2D6能力有一定的帮助。阿片类药物作用特点作用机制临床优势主要限制与阿片受体结合，阻断疼痛冲动传导有效抑制重度疼痛不会增加出血风险阿片类不良反应严重容易形成耐受性及成瘾性无抗炎作用不能抑制超敏封顶效应阿片类药物的应用镇痛作用器官毒性封顶效应常用给药方法单独应用与其他非阿片类镇痛药联用强无无静脉给药可可最大镇痛作用不产生严重副作用平衡滥用/过量恶心呕吐瘙痒便秘镇静谵妄耐药/成瘾阿片类药物相关不良反应副作用概述处理方法肌阵挛•轻度和自限性的，在困倦和轻度睡眠状态下更容易发作，偶有持续全身发作呈惊厥状态•阿片受体拮抗药对阿片类药物引起的惊厥有拮抗作用，但对哌替啶所引起的惊厥作用较弱。•可使用苯二氮卓类药物、巴氯芬或丹曲洛林等中枢性肌松剂。镇静与认知功能障碍•轻度镇静常可发生，如出现不能唤醒或昏迷应视为过度镇静并警惕呼吸抑制的发生•需停药或减低药物剂量20％以上，或采取不同的阿片药物，也可使用中枢兴奋药物咖啡因100-200µg/6h或哌醋甲酯5-10µg/6h缩瞳•μ受体和κ受体激动剂兴奋动眼神经副交感核导致瞳孔缩小，长期使用阿片类药物的患者可能发生耐受，但若增加剂量仍可表现为瞳孔缩小。•应注意鉴别高碳酸血症和低氧血症也可改变瞳孔大小体温下降•阿片类药物可诱致血管舒张，改变下丘脑体温调节机制而引起降温作用。•哌替啶和曲马多可抑制或减低全身麻醉后寒战免疫功能抑制•阿片类药物可造成免疫功能抑制，严重疼痛也导致免疫抑制，疼痛病人使用阿片类药物后的免疫功能变化仍未确定便秘，耐受和精神依赖•是长时间使用阿片类药物最突出的副作用，但在手急性镇痛患者难于出现阿片类药物常见副作用及处理接上一张PCA使用管理术后镇痛最常用和最理想的方法适用于手术后中到重度疼痛起效较快无镇痛盲区血药浓度相对稳定及时控制爆发痛用药个体化满意度高疗效与副作用比值大优点患者自控镇痛的优势PCAPCA的药物选择--PCIA药物特点给药方式患者情况配伍禁忌04020301PCA选用药物的注意事项药剂学中的药学服务药剂学中的药学服务阿片受体纯激动剂（如芬太尼）与激动拮抗剂（如地佐辛）合用非甾体抗炎药用于镇痛泵时未给予负荷剂量镇痛泵中的药物种类繁多……镇痛泵中药物的常见错误用法非甾体类抗炎药是否都适合放入镇痛泵中药物数量作用机制药物选择参数设置缓控释透皮贴剂是否可以用于术后镇痛？丁丙诺啡贴芬太尼贴╳a.“哪疼贴哪”b.随意加减用量c.用于急性疼痛d.认为更加安全•起效慢：在12-24小时内血药浓度达到稳定•消除慢，易中毒：停止使用后血药浓度下降缓慢•起效慢：3天达最大镇痛效果•消除慢，易中毒，难解救：停药后24h仍有效，且其呼吸抑制可能使用纳洛酮无法逆转不适用于急性疼痛和术后疼痛非甾体抗炎药非选择性NSAIDs选择性COX-2抑制剂口服布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、氯诺昔康塞来昔布注射用氯诺昔康、酮洛酸、氟比洛芬酯帕瑞昔布备注•原则上所有NSAIDs药物均可用于可口服患者的急性轻-中度疼痛的镇痛•或在术前、手术结束后即刻服用作为多模式镇痛的组成部分对乙酰氨基酚、NSAIDs是多模式镇痛的基础用药1.ChouR,etal.JPain.2016;17(2):131-57.2.中华普通外科杂志.2015,2,30(2):166-173.3.TawficQA,etal.PainManag.2015;5(1):47-58.若无禁忌，推荐应用对乙酰氨基酚和/或NSAIDs药物作为多模式镇痛的组成部分，管理术后疼痛（强烈推荐，高证据等级）——2016年美国疼痛学会《术后疼痛管理指南》1•对乙酰氨基酚和不同类型的NSAIDs药物组成了疼痛管理的基础镇痛用药•除非禁忌，基础镇痛用药在急性疼痛管理中应当“Firston,lastoff(首先使用，最后停药)”3“在术后多模式镇痛的方案中，除非禁忌，患者应该持续使用选择性COX-2抑制剂、非选择性NSAIDs或对乙酰氨基酚，根据疼痛严重程度适时联合其他药物。”——2015年《普通外科围手术期疼痛处理专家共识》2•IL-6:白介素6•IL-1β:白介素1β•TNF-α:肿瘤坏死因子-α•COX-2：环氧合酶-2PGs：前列腺素合成产物PGE2：前列腺素E2NSAIDs类药物作用机制331.杜权,等.国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.2.Cashman,JN.Drugs.1996;52(5):13-23.3.Harirforoosh,S,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.Feng,Y,etal.JPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)•组织损伤后局部组织产生炎症介质(PGs和细胞因子)1•PGs和细胞因子参与中枢和外周疼痛敏化1COX-2激活PGs组织损伤2-4花生四烯酸催化非选择性NSAIDs作用特点作用机制临床优势主要限制同时抑制COX-1和COX-2，从而抑制前列腺素表达具有抗炎作用无阿片类相关不良反应降低运动性疼痛参与多模式镇痛胃肠道不良反应，尤其对于会发生应激性溃疡的术后患者更加危险影响血小板功能，增加围术期出血风险封顶效应肾脏功能衰竭患者慎用1.NeedlemanPetal.JRheumatol.1997;24(suppl49):6-8.2.PowerIetal.SurgClinNorthAm.1999;79:275-295.3.NoveckRJetal.ClinDrugInvest.2001;21:465-476.4.FDAWebsite.5.AtchesonR,RowbothamDJ.Pharmacologyofacuteandchronicpain.In:RawalN,ed.ManagementofAcuteandChronicPain.London,England:BMJBooks;1998:23-50.凝血功能障碍肝肾功能损害胃肠道症状诱发支气管痉挛过敏反应…NSAIDs常见不良反应不同NSAIDs不良反应比较不良反应阿司匹林非选择性NSAIDs选择性COX-2抑制剂血小板功能不可逆性改变可逆性改变不影响消化道损伤√√低于非选择性NSAIDs肾脏损伤√√√心血管副作用√√√备注是否选择性COX-2抑制药的心血管并发症发生率高于非选择性NSAIDs仍未确定，目前认为心血管风险是NSAIDs类药物的类反应非甾体类抗炎药非选择性NSAIDs选择性NSAIDsNSAIDs主要作用机制是抑制COX酶和前列腺素类（PGs）的合成。对COX-1和COX-2的选择性是其不同药理作用和不良反应的原因之一。COX-1COX-2COX-2成人手术后疼痛处理专家共识2014.JClinInvest.2006Jan;116(1):4-15.COX-1与COX-2发挥不同的作用1.VaneJ.Towardsabetteraspirin.Nature.1994;367(6460):215-6.2.FlowerRJ.NatureReviewsDrugDiscovery.2003;2(3):179-91.38生理炎性刺激COX-1结构型1血栓素A2(血小板)前列环素(内皮，胃粘膜)前列腺素E2(肾脏)蛋白酶其它炎性介质前列腺素炎症COX-2诱导型1COX-2结构型2大脑、肾脏等组织也有生理性表达PP-DYN-CHN-0098到期日2019-3-29FDA对于NSAIDs心血管安全性的沟通文件•非甾体类药物的心脑血管风险会随使用时间以及剂量的增加而相应增加•在存在心脑血管基础疾病或危险因素的患者这一风险更高•当时的研究证据尚不足以证明任何一种非甾体类药物的心脑血管安全性优于其他药物(lastaccessed5April2017)PRECISION研究：评估选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs心血管安全性的头对头研究24,081例有心血管疾病或心血管疾病高风险的OA和RA患者，随机分为塞来昔布组(n=8072)、布洛芬组(n=8040)及萘普生组(n=7969)1平均治疗持续时间~20个月1研究历经10年1由心脏病学、胃肠病学和风湿病学专家组成的执行委员会管理2一项随机、双盲、平行分组、多中心、非劣效性研究，评估选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs(塞来昔布和萘普生、布洛芬)相比较