从ARMYDA系列研究看他汀多效性与PCI患者获益

从ARMYDA系列研究看他汀多效性与PCI患者的获益ACS患者的病理生理特点：不稳定易损斑块,伴随活跃的炎症反应内皮受损炎症反应氧化应激易损斑块……RUSSELLROSS.TheNewEnglandJournalofMedicine.1999;340;115PCI改变了什么？PCI无法改变什么？ACS,acutecoronarysyndrome(withorwithoutST-segmentelevation).RioufolG,etal.Circulation2002;106:804-808.除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者(%)79%的患者有2个破损斑块N=24051015202530012345ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个易损斑块，随时会发生破裂PCI还无法改变什么？残余风险PCI术增加了什么？非心脏手术围手术期的心血管事件发生率50140102030405060间隔30天间隔为30天-3个月围手术期MACEs(%)35130510152025303540间隔30天间隔为30天-3个月裸金属支架(n=174)药物洗脱支架(n=376)AmJCardiol2009;104:1229–1234注：以上所有P值均0.001;围手术期MACE包括：死亡、心肌梗死、支架血栓形成、重复血运重建PCI手术还加重了什么？加重了炎症反应前24h48h7days1412108640IL-6(pg/ml)支架植入3.02.52.01.51.00.0前24h48h7days支架植入CRP(mg/ml)58名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况ClinChemLabMed2002;40:769–774.*与基线相比p0.05,**与基线相比p0.01*与基线相比p0.05,***与基线相比p0.001PCI术再增加了什么？加重了血管内皮损伤Chest2007;132;1920-1926CAGvs.PCI：观察内皮损伤/异常-CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血-PCI(n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物vWF:血管性血友病因子sEsel:可溶性E选择素CECs:循环内皮细胞项目查血时间p值前后15分钟后24小时PCI组(n=38)CEC,每ml6.0(3.9)10.8(8.8)9.3(6.4)0.0006※＃△vWF,IU/dl122.0(16.3)130.2(18.7)132.4(19.6)0.0007※＃sEsel,ng/ml40.7(15.1)42.7(15.4)43.3(14.9)0.024＃CAG组(n=15)CEC,每ml5.6(3.6)5.9(4.4)0.69vWF,IU/dl118.1(20.4)111.4(26.0)0.23sEsel,ng/ml39.1(12.1)36.5(11.9)0.051*显示数据为平均值(SD)两组各阶段三种内皮标志物的变化※前与后15分钟相比＃前与24小时相比△后15分钟与后24小时相比不断尝试，力求最大程度提高患者PCI术后生存率和生存质量改善PCI预后的尝试远端保护装置的应用IIb/IIIa受体阻断剂的应用他汀氯吡格雷：服用时间：3-6个月9-12个月2年以上或长期负荷剂量：300mg600mg肝素普通肝素低分子肝素对比剂：离子型对比剂非离子性对比剂AMYDA系列研究：揭示了PCI围术期强化他汀干预能降低术后心脏事件2004200520062007ARMYDA2:(CIRCULATION)术前4-8小时高剂量氯吡格雷是否减少介入治疗患者术后30天的死亡、心梗和血管重建？ARMYDA-3:(JACC)之前未使用他汀的CHD患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否减少心脏手术患者的房颤发生率？ARMYDA-ACS:(CIRCULATION)ACS患者术前12小时阿托伐他汀80mg（术前2小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，是否改善术后30天时的预后？PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678PattiG,etal.Circulation.2005;111:2099-2106PattiG,etal.Circulation.2006;114:1455-1461PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–127820082009ARMYDA-RECAPTURE:(2009ACC)之前服用他汀的CHD或ACS患者，术前12小时阿托伐他汀80mg(术前2小时40mg)是否减少术后30天的死亡、MI、TVR？ARMYDA-1:(CIRCULATION)之前未使用他汀的SAP患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否显著减少介入治疗患者的心肌损伤？PCI患者阿托伐他汀强化治疗的获益机制何在？他汀早期/快速获益机制假设：多效性？RayKKetal.JAmCollCardiol.2005;46:1425-1433.降脂以外作用机制(早期/快速作用)血脂相关(较慢/长期作用)内皮功能不全/激活高凝/血小板激活抑制抑制炎症/免疫激活他汀肝脏胆固醇合成斑块破裂/血栓栓塞富含脂质的斑块血栓脂核他汀降血脂不应是他汀早期/快速获益主要机制他汀在PCI围手术期获益的机制之一1.促进内皮祖细胞（EPCs）分化，增加循环EPCs，修复受损内皮，改善内皮功能，改善冠脉微循环JAmCollCardiol2009;54:000–000ARMYDA-EPCs：探索PCI围术期他汀治疗获益是否与加速内皮损伤修复有关PosterinESC2009[P3175]安慰剂组n=31ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析稳定型心绞痛及NSTEACS患者n=64；择期PCI；以往服他汀阿托伐他汀组n=33术前12小时80mg/天术前2小时40mg/天PCI术后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI术前即时、术后8小时及24小时分别测定EPC水平主要终点：PCI围术期心肌梗死次要终点：术后24小时CK-MB及cTnl超过正常值上限ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量PosterinESC2009[P3175]00.10.20.30.40.50.60.70.80.9基线PCI术前术后8小时术后24小时安慰剂阿托伐他汀EPCs计数（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002VasaM,etal.Circulation.2001;103:2885-2890.ARMYDA-EPCs结果与以前研究结果一致010020030040050060070007142128治疗天数EPCs/mm2n=15n=13n=12n=14n=12*P0.05vs.day0****大剂量阿托伐他汀增加稳定型CAD患者的循环EPCs稳定型心绞痛患者，N=27，随机给予安慰剂或普伐他汀（单剂量40mg）。服药24小时时，乙酰胆碱介导的血管收缩显著减弱。治疗前24小时后−30−20−10010基线0.010.11管径变化(%)乙酰胆碱(mol/L)他汀*P0.05**−30−20−10010基线0.010.11管径变化(%)乙酰胆碱(mol/L)安慰剂WassmannS,etal.CircRes.2003;93:e98-103.他汀改善冠脉血管舒张功能无CAD病史的患者，N=32随机给予安慰剂或阿托伐他汀（单次剂量40mg）经胸壁多普勒评估LAD内径(基线和1小时)01234安慰剂阿托伐他汀治疗前治疗后冠脉血流速度储备(充血性/基础的峰舒张期血流）P0.01HinoiT,etal.AmJCardiol2005阿托伐他汀改善冠脉微血管舒张功能他汀在PCI围手术期获益的机制之二2.降低血管炎症反应局部内皮整体血管床CRP水平与PCI术后30天死亡或MI显著相关ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%0.160.17-0.40.41-1.001.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2fortrend=0.002**2fortrend0.001***CRP分组(mg/L)前瞻性队列研究中，共入选了727名即将接受PCI手术的患者，评价基线CRP水平（PCI术前水平）与术后30天死亡率或心肌梗死发生率间的关系。ARMYDA-CAMs：探索PCI围术期他汀治疗获益是否与降低炎症反应有关研究目的：调查围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关。JAmCollCardiol2006;48:1560–6ARMYDA-CAMs：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应JAmCollCardiol2006;48:1560–6020406080100ICAM-1E-selectinVCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20阿托伐他汀安慰剂-0.0380.203-0.1-0.0500.050.10.150.20.25阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增强型MRI信号强度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增强型MRI信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性低高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强P=0.3039P0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少浸润，10mg未能抑制巨噬细胞活性JAmCollCardiol2009;53:000–00他汀在PCI围手术期获益的机制之三3.抗血小板聚集、抗凝血阿托伐他汀具有一定的抗栓作用高胆固醇血症患者，N=30随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10mg/d，治疗3天)SanguigniV,etal.Circulation20050123PlaceboAtorvastatinBeroreAfterP0.0101020304050PlaceboAtorvastatinBeforeAfter43+1545+1246+1532+6血小板CD40L表达(AU)2+12+12+11.4+0.4P0.05凝血酶原片段F1+2(nM)安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀治疗前治疗后治疗前治疗后大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强LDL-C降幅相同，大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低，10mg组未降低JAmCollCardiol2007;49:1035–42阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀在PCI围手术期心脏保护的机制------迅速出现的多效性他汀多效性抗炎抗栓扩张冠脉微血管改善内皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服药後术前，术后8小时、12小时）↑↑持续TXA2合成：3阿司匹林+阿托伐他汀阿司匹林(P=0.03)扩张冠脉微血管：4冠脉血流速度储备↑ARMYDA-CAMs：1ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98–103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.（24小时以内）5,6（3小时以内）8（3-24小时）3（24小时以内）7他汀在PCI围手术期获益的机制之四4.减少CIN发生、增加手术成功、减少术后死亡AMYDA-RENAL：前瞻性研究，评估PCI术前他汀治疗对造影剂肾病和远期预后的影响准备行PCI的患者N=434PCI他汀治疗组（n=260）无他汀治疗组（n=174