第五章 非线性药物动力学

第五章非线性药物动力学主要内容一、非线性药物动力学现象二、非线性药物动力学特点与识别三、非线性药物动力学方程四、血药浓度与时间的关系五、参数的求算一、非线性药物动力学现象线性动力学血药浓度与剂量呈正比AUC与剂量呈正比t1/2、k、V、CL与剂量无关非线性动力学Dose-dependantPK动力学参数与剂量有关存在饱和现象AUCX0X0t1/2X0k注：图中实线表示非线性，虚线表示线性线性药动学的基本假设吸收速度为零级或一级速率过程与消除相比较，药物分布相很快完成药物在体内消除为一级速率过程可能存在非线性药动学特征的体内过程与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。体内过程原因吸收可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢分布可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运肾排泄主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化胆汁排泄胆汁分泌；肠肝循环肝代谢可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用可能存在非线性药动学特征的体内过程非线性动力学：有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。称为～。也称为剂量依赖药物动力学。（一）特点：药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大AUC和C与剂量不成正比动力学过程可能会受到合并用药的影响代谢物的组成比例受剂量的影响二、非线性药物动力学特点与识别11010010000123456789101112150110100100001234567891011121608040201052.51.25非线性线性lnC9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学零级动力学C-T图曲线直线lnC-T图直线曲线消除特点恒比消除恒量消除浓度变化无关高段非线性,低段趋线性药物多数药物少数药物线性、非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学非线性动力学先零级,后一级浓度变化无关高段非线性,低段趋线性药物多数药物少数药物（二）识别：静注高、中、低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学；以(C/X0)-t作图，若明显不重合，即为非线性动力学；以AUC分别除以相应的剂量，若比值明显不同，即为非线性动力学比较不同剂量下t1/2、k、CL是否一致。lnCt高剂量低剂量mmddVCCtKC为血药浓度在t时间的下降速率，表示消除速率的大小；Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；Km为Michaelis常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度，tCddmmd,d2VCKCt1.Michaelis-Menten方程三、非线性药物动力学方程mmddCCKVt时，mmmddVCKCCtK时，零级动力学一级动力学-dC/dtCKm2.Michaelis-Menten方程的动力学特征为零级速率过程为一级速率过程CCVKVCCt0mmm0ln0m0mmlnlnCCVCCtKK四、血药浓度与时间的关系五、非线性动力学参数的求算Lineweaver-Burk方程式：mmm11ΔΔKCtVCV中mmmΔΔCCKCtVV中中mmΔΔΔ()ΔCCtVKtC中Hanes-Woolf方程式：Eadie-Hofstee方程式：（一）Km及Vm的求算：1.根据-dC/dt求算以平均速度代替瞬时消除速度，以平均血药浓度代替瞬时浓度Km及Vm的估算-举例C中(g/mL)-∆C/∆t(g/(mL•h))-∆C/∆t/C中0.40.81.21.620.2.42.83.210.010.410.811.211.60.4000.4440.4620.4720.4760.4800.4830.4850.4950.4950.4950.4960.4961.0000.5560.3850.2940.2380.2000.1720.1520.04950.04760.04590.04420.0427Km=0.1g/mLVm=0.5g/(mL•h)C中(mol/ml)-∆C/∆t(mol/(mL•min))1/-∆C/∆t1/C中1611162126313641460.5001.6362.0622.2852.4232.5162.5832.5042.6732.7052.0000.6110.4840.4370.4120.3970.3370.3790.3730.3691.0000.1660.0900.0620.0470.0380.0320.0270.0240.021Km=5mol/mlVm=3mol/(mL•min)Km及Vm的估算-举例2.根据不同给药速度R与Css计算'mssmssVCRKC'mssssmVCCKR'mmssKRRVC以Css对Css/R作图或回归，截距为Km，斜率为以R对R/Css回归，截距为，斜率为Km'mV'mV（2）直接计算：21m12ss1ss2RRKRRCCR1和R2分别为给药速度Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度（1）Km求得后，代入原方程可求出Vm′当给药达到稳态时，药物的摄入速度等于消除速度。1.清除率CL（二）其他动力学参数的求算mmmmddCldd(dd)ClXtCVCXtCtVVKCVVKC当CKm时,CL与C成反比当KmC时,CL与C无关2.生物半衰期t1/2m12m10.6932CKtV当CKm时,t1/2=C/(2Vm)当KmC时,t1/2=0.693Km/Vm3.药时曲线下面积AUC2m000m12AUCdKCCCtV当X0/(2V)Km，即剂量较低时，AUC与剂量成正比，相当于线性一级消除过程。当X0/(2V)Km，即剂量较大时，AUC与剂量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大幅度增加。4.稳态血药浓度m0ssm0KXCVX当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加程度。注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。药动学实验磺胺嘧啶注射液鸡24小时取血样标准曲线、血浆样品处理、测定血药浓度、绘制药时曲线、数据处理和模型拟合5人一组，自由组合分成两班进行实验，每班10组，时间分别为12月14日下午到16日上午、16日下午到18日上午