福斯利诺(碳酸镧)与其他磷结合剂的比较

福斯利诺®（碳酸镧）与其他磷结合剂的比较1磷结合剂的分类根据磷结合剂所含的主要元素可分为以下三种：2含铝磷结合剂•氢氧化铝•碳酸铝含钙磷结合剂•碳酸钙•醋酸钙非钙类磷结合剂•碳酸镧•司维拉姆•其他磷结合剂，如的灵®，如福斯利诺®，如磷能解®、Renvela®等，如爱西特®，如凯思立®D、步长®等，如胃舒平®等福斯利诺----磷结合力最强的降磷药物与其他磷结合剂相比，福斯利诺®磷结合力最强30.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相对碳酸钙的磷结合系数司维拉姆碳酸钙醋酸钙碳酸镧1.5氢氧化铝该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。DaugirdasJT,etal.SeminDial.2011;21:41-49.维持钙磷代谢平衡的药物治疗---磷结合剂的使用目前所使用的磷结合剂主要包括：含钙磷结合剂非含钙磷结合剂以及含铝磷结合剂磷结合剂的选择基于：血钙及PTH水平是否存在无动力性骨病和/或血管钙化药物的作用效果及其副作用2013CSNCKD-MBD诊治指导碳酸镧VS钙剂5含钙磷结合剂主要的含钙磷结合剂包括：碳酸钙、醋酸钙等碳酸钙因价格便宜，是国内使用最为普遍的磷结合剂，但碳酸钙的磷结合力比较差，故欲将血磷控制在适当范围内，所需剂量较大。大剂量使用碳酸钙，会导致高钙血症的发生，长期高钙血症将会大大增加血管钙化和心血管疾病的危险性，从而增加透析患者死亡率。醋酸钙可减少对钙的吸收。但因其味道苦，不易被患者接受。长期使用醋酸钙也会导致高钙血症的发生。6.GoodmanWGetal.NEnglJMed2000;342(20):1478-83.不同含钙磷结合剂特点含钙磷结合剂剂型构成优点缺点碳酸钙液体，片剂，咀嚼片，胶囊包含40％的元素Ca2+有效，随时可用潜在的高钙血症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制，存在消化道不良反应醋酸钙胶囊，片剂包含25％的元素Ca2+有效的磷酸盐结合，相比于碳酸钙更有增强磷酸盐结合的潜力，减少对钙的吸收。潜在的高钙血症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制，存在消化道不良反应含钙磷结合剂2013CSNCKD-MBD诊治指导含钙磷结合剂显著增加动脉钙化风险存在冠状动脉钙化（CAC）的患者口服钙剂的剂量显著高于不存在CAC的患者1一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉钙化进展2,3钙剂日均剂量(mg/日)3325mg/d6456mg/d02000400060008000不存在CAC的患者(n=25)存在CAC的患者(n=14)P=0.021.GoodmanWG,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.2.KalilRS,etal.JAmSocNephrol.2009;20:399A.3.ChertowGM,etal.KidneyInt.2002;62(1):245-252.8KDIGO及CSN指南建议：在下列四类患者中应限制使用钙剂9持续或反复发作的高钙血症动脉钙化血清PTH水平持续过低无动力型骨病患者类型KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.非含钙磷结合剂使用指征CKD5D期患者伴高磷血症：血清校正钙＞2.5mmol/L时，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。血钙＜2.5mmol/L时，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结合剂。同时伴血管钙化，和/或iPTH持续降低（＜150pg/ml），和/或低转运骨病，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。2013CSNCKD-MBD诊治指导福斯利诺高钙血症的发生率极低1120.2%0.4%0%5%10%15%20%25%高血钙患者比例（%）碳酸钙碳酸镧该研究为欧洲多中心，随机、开放性、活性对照、平行组研究，共入组800名18岁以上接受透析治疗，血磷水平大于5.58mg/ml的患者，分别给予碳酸镧（n=533）或碳酸钙（n=267）治疗,试验为期6个月。HutchisonA,etal.NephronClinPract.2005;100(1)c8-19.福斯利诺®延缓动脉钙化进展1218个月主动脉钙化平均程度(HU)*1003005007009001100基线碳酸钙碳酸镧(P＜0.001)福斯利诺®较碳酸钙显著延缓主动脉钙化进展随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。ToussaintND,etal.Nephrology.2011;16(3):290-298.肾性骨营养不良的演变Mallucheetal.,NephrolDialTransplant200415患者比例(%)高转运型骨病混合尿毒症型骨病低转运型骨软化无动力型骨病无动力型骨病显著增加14临床低iPTH患者比例增加中国血液净化2012年第11卷增刊《北京市血液透析登记2012年年度报告》显示：iPTH150pg/mL患者比例高达36.1%PTH在肾性骨营养不良发生发展中的重要作用无动力型骨病混合型骨病纤维性骨炎BrandenburgVMandFloegeJ:NDTPlus2008;3:135-147低PTH高低转运骨病高转运骨病与碳酸钙比较，碳酸镧对骨细胞功能及活性有潜在益处16治疗1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例患者比例(%)恶化维持改善碳酸镧组碳酸钙组在12个国家18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗，对其中符合要求的63例患者(碳酸镧组33例，碳酸钙组30例)行二次骨活检*。*入组时做第一次骨活检FreemontAJ,etal.ClinNephrol.2005;64(6):428-37.与含钙磷结合剂相比，不含钙磷结合剂能显著降低患者死亡率17有利于不含钙磷结合剂有利于含钙磷结合剂不含钙磷结合剂发生事件人数患者数含钙磷结合剂发生事件人数患者数权重风险比(95%CI)(P=0.04)对11项以死亡率为研究终点的随机研究进行分析显示，服用不含钙磷结合剂患者全因死亡率较服用含钙磷结合剂患者降低22%JamalSA,etal.Lancet.2013Jul18.[Epubaheadofprint]无论单药或联合治疗，碳酸镧均更好的降低患者死亡风险(KI-COSMOS研究)18联合治疗：碳酸镧+司维拉姆治疗能更好的降低死亡风险单药治疗：碳酸镧能更好的降低全因死亡风险Cannata-AndíaJB,etal.KidneyInt.2013.[Epubaheadofprint]19碳酸镧VS司维拉姆司维拉姆概述司维拉姆包括：碳酸司维拉姆（国内上市）和盐酸司维拉姆司维拉姆是一种阳离子多聚体，主要成分为多聚丙烯胺，生理pH值下其胺基几乎完全质子化，通过离子交换结合食物中的磷，在胃肠道内膨胀成数倍于原体积的凝胶，由于其颗粒较大，不被吸收，随粪便排泄1。但有报导，盐酸司维拉姆有轻度降低血液中碳酸氢盐，减少脂溶性维生素A、D、E、K的吸收等副作用2,3。应用司维拉姆治疗所需剂量较大，要达到有效剂量，每天需服用9-12片，严重影响患者服药的依从性201.SlatopolskyE,etal.KidneyInt.1999;55:99.2.BurkeSK,etal.AdvRenReplaceTher2003;10(2):133-145.3.HutchisonAJ.NephrolDialTransplant2004;19:19-24.通用名碳酸司维拉姆片商品名诺维乐(Renvela)适应症用于控制接受透析治疗的慢性肾脏病患者的血清磷水平规格800mg口服片剂，30片或180片/瓶零售价436/瓶，30片/瓶，800mg/片用法用量0.8g或1.6gtid餐中(根据血磷是否7.5mg/dl);每两周滴定调整剂量至血磷达标(3.5-5.5mg/dl)，临床试验中用到的最大剂量是14g/d(根据美国说明书)禁忌症肠梗阻，过敏，低磷血症药物相互作用影响活性维生素D的水平(人)及脂溶性维生素叶酸的吸收(动物)；减少西普乐的生物利用度50%；不影响华发令、地高辛、铁剂的利用主要副作用胃肠道反应（3-16%）From赛诺菲诺维乐作用机制Forillustrativepurposesonly.Notintendedasactualrepresentationorscale.RenvelaSmPCGenzymeEuropeBV,2010.磷和含钙或金属的结合剂结合1磷和结合剂排出体外3余下的钙和金属被身体吸收4磷和司维拉姆结合1磷和结合剂穿过消化道2磷，司维拉姆和胆汁酸穿过消化道2磷和司维拉姆排出体外3司维拉姆不被血液吸收4含钙或金属的磷结合剂在消化道发挥作用司维拉姆在消化道发挥作用诺维乐是一种非特异性的离子结合树脂，优先结合3价阴离子，比如磷酸根，柠檬酸根以及胆汁酸等。最佳的磷结合环境是PH为7的环境，主要在十二指肠。From赛诺菲通用名称：碳酸司维拉姆片商品名：诺维乐（Revela)规格：800mg用法用量：起始剂量为每次0.8g或1.6g，每日三次，随餐服药，并根据血清磷水平水平达标情况调整剂量司维拉姆2013.7From赛诺菲24一、疗效及不良反应对比From赛诺菲806040200患者比例(%)非透析患者治疗8周(n=46)1透析患者治疗8周(n=79)270718周小样本交叉研究：平均每日6g,7.5片极小样本研究CKD4-5期起始4.8g,最高12g,结束7.8g血磷目标：5.5mg/dl(65%)研究目的、终点、患者群样本大小研究周期疗效判定剂量负荷如何评估疗效结果？福斯利诺快速降磷，疗效持久稳定27血磷水平均值（mmol/L）6个月对照研究(n=533)6个月延长研究(n=333)2年延长研究(n=112)K/DOQI指南推荐血磷达标值＜1.78mmol/L福斯利诺®可在1周内使血磷水平下降福斯利诺®治疗3年可使69%的患者血磷达标多中心、随机对照研究，共入组800例血磷＞1.80mmol/L(5.58mg/dl)的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2006;102(2):c61-c71.福斯利诺磷结合力显著优于司维拉姆体外研究显示：在pH3(胃)时和pH5-7(小肠)时，镧的磷结合力分别是司维拉姆的200倍和4倍28AutissierV,etal.JPharmSci2007;96(10)2818-2827.福斯利诺降磷疗效显著优于司维拉姆用药1周内，碳酸镧显著降低血磷水平29*–2.0–1.8–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.2001234（周）血磷较基线变化(mg/dL)碳酸镧司维拉姆**P0.05碳酸镧vs司维拉姆该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天,n=95）或司维拉姆（4800-6400mg/天,n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。SpragueSM,etal，ClinNephrol.2009;72(4):252-258.对照研究---司维拉姆换成碳酸镧治疗：显著提高血磷达标率，降低治疗成本44%46.9%7