20药学毕业论文

毕业设计（论文）题目：提高中间体收率教学单位：青岛现代管理年级专业：2014级药学学生姓名：徐欣学号：142060020指导教师：职称：讲师泰山医学院继续教育学院论文完成时间：2016年8月30日目录摘要........................................................实验部分.........................................................1.1实验原料与仪器..............................................1.2实验过程.....................................................1.3产品表征.....................................................结果与讨论......................................................2.1催化剂对反应的影响...........................................2.2乙醇用量对收率的影响.........................................2.3滤液在提取...................................................结论............................................................参考文献.........................................................致谢.............................................................摘要方法：通过改变催化剂三甲基乙酸的用量、溶剂（重结晶过程中）的用量和滤液提取中无水乙醇与水的比例，来提高中间体的收率！结目的：提高中间体(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯的收率。果：（1）催化剂用量为0.5N(以胺脂为标准)（2）粗品与无水乙醇的M/V为1：1的比例重结晶，1：3.5的比例精制，（3）滤液用混合溶剂（水与无水乙醇体积比为1:4）提取，其收率为61.18%，HPLC含量为98.31%结论：实验表明三甲基乙酸用量为0.5N（以氨酯为标准）时，粗品与无水乙醇的M/V为1:1，水与无水乙醇体积比为1：4时，收率最高！关键词：阿托伐他汀钙中间体，催化剂，重结晶！第1页阿托伐他汀钙(Atorvastatincalcium)，化学名为(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐，商品名为Lipitor(Pfizer,钙盐)。分子量为1155.36，分子式为(C33H34FN2O5)2.Ca，其分子结构如下图1所示：NHOOOHO-ONHF12Ca2+图1有关阿伐它汀钙的合成经典的Paal—Knorr反应手性边链中间体24，与M4发生经典的Paal—Knorr反应得到了全取代的吡咯环25，水解，脱保护，成盐制得1。第2页图2另外Parke-Davis小组还利用手性中间体(47)在LDA的作用下发生链增长反应，经还原，羟基保护，催化氢化得51，与M4发生缩合反应，再经脱保护，水解成盐制得1(图11)。NCOEtOHONR2R147ONCOHONR1R2O48NCHOHONR1R2O49OMeOMeNCOONR1R2O50H2NOONR1R2OM451Et2BOMeNaBH4/THFH2,Pd/C第3页NCOEtOHONR2R147ONCOHONR1R2O48NCHOHONR1R2O49OMeOMeNCOONR1R2O50H2NOONR1R2OM451Et2BOMeNaBH4/THFH2,Pd/CFNONHOO52OR1R21图11相关文献：US5273995报道：将77ml的二异丙基，250ml的四氢呋喃加入到2000ml三口瓶中（配有温度计、滴液漏斗），在氮气保护下进行，反应温度降至-42℃，加入200ml的正丁基锂（2.2mol），20分钟滴完，搅拌20分钟，加入混合溶剂（62ml的四氢呋喃，200ml的乙酸丁酯），搅拌几分钟后，在滴加140ml2.2mol的正丁基锂，20-30分钟内滴完，滴加完毕后，加入500ml四氢呋喃（进可能快，温度在-40℃以下），在降至-70℃以下，持续搅拌4小时，加入69ml的冰醋酸，升至室温，加入乙酸乙酯，反别用水、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，在真空条件下浓缩，真空干燥，得固体73g，起始原料、中间产物、最终产物均用薄层色谱监测，用NMR和薄层色谱（初始原料和产物用酸碱性不同的展开剂）得出的结果一致.据阿伐他汀钙相关文献报道，主要以Paal-Knorr反应合成法为合成的主线，手性边链与二酮的Paal-Knorr缩合成为构成1分子主体经典方法。Paal-Knorr缩合成为构成1分子主体经典方法。文献公开的数种Paal-Knorr反应合成方法中全部或部分涉及到以下两种反应：其一，NaCN对卤代物的氰基取代反应；其二，以二异丙基胺基锂（LDA）做碱的第4页增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大；而第二种反应需要严格的无水无氧条件，而且需要-40℃～-70℃的极低的温度，不利于工业生产，尤其在我国，生产设备相对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。所以我们在参考文献的基础上，采用商业可得的6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为原料通过Paal-Knorr缩合反应得到(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯，再经过水解，脱保护，成盐即可得到目标产物(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯，它是合成阿托伐他汀钙关键中间体，通过改变催化剂用量，重结晶溶剂无水乙醇用量以及从滤液中再次提取中间体，来提高中间体的收率，从而降低成本！其反应式为合成工艺路线图如下图所示：本合成路线简短，所需原料易得，操作安全，简单，条件不苛刻!为降低成本，需要提高产率！第5页国家对药品大致分为两类，即处方药和非处方药。非处方药是可以在药店购买并自行使用的，而对于处方药则要求比较严格，一般来说，处方药是不能随意使用的，它必须在医生或相关专业人员的指导下使用。而有很多市民在购药时却不注意分辨药品的种类，回家后就自行用药，这样存在很大的危害。比如处方药中的解热镇痛药物，由于所含成份比较特殊是否用药和用量的多少都是有严格规定的，它需要医生对症进行临床判别再行使用，不能随便乱用。据报导，处方类解热镇痛药去痛片就存在严重的被滥用现象，如河北围场县某村2006年人均消耗去痛片就有40~50片，很多人出现了药物依赖症，几天不吃去痛片浑身疼痛，四肢无力，干不了活[7]。由此可见自行购药，特别是使用过程中不分处方非处方的话，存在很大的安全隐患。用药前不看说明书药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。它能提供用药信息，是医务人员、患者了解药品的重要途径。一般来说，药品说明书的规范程度与医疗质量密切相关。根据《药品管理法》第五十四条的规定，药品必须附有说明书。根据《药品说明书和标签管理规定》第九条规定，药品说明书的基本作用是指导安全、合理使用药品。因此，在使药品前非常有必要仔细阅读药品的说明书。然而，现实生活中却有很多人在使用药品前不看药品说明书。一般来说，每种药物都有它的适应症，只有针对适应症用药，才能发挥出药物的疗效，不然的话，不仅不能治好病，反而会产生很大的危害。特别是中成药的使用，需要根据病因和症状的辩证进行用药。用药前不看说明书造成危害的例子很多，据报导，曾经有人得了感冒，他就把自家的药箱中桑菊感冒片吃了，但是连服一周也不见好转，甚至还出现了咳嗽等一些其它症状。去医院后医生说他吃错药了，桑菊感冒片是治风热感冒的，面他患的是风寒感冒，如果用药前看了说明书，对症下药，就不会出现这种事了[7]。过分迷信抗生素抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现在抗生素主要用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物的感染。虽然抗生素在治疗相关疾病上效果很好，但抗生素并不是万能的，而且抗生素的乱用和滥用存在着很大的危害，重复使用一种抗生素可能会使治病菌产生耐药性，这也是现在提出杜绝滥用抗生素的重要原因之一。我国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医疗与农业使用)，人均年消费量138克左右(美国仅13克)。据1995~2007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中第6页细菌感染性占全部疾病的18%~21%，也就是说80%以上属于滥用抗生素，每年有8万人因此死亡。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。由此可见目前抗生素滥用的现状及其危害，为了扭转滥用抗菌素的现状，世卫组织今年推出了6项政策一揽子计划，包括与社会多方合作并制定国家计划、加强监测和实验室能力、确保有质量保证、少抗菌素在食用动物中的使用、强化感染预防与控制、支持创新和研发新工具等。虽然滥用抗生素并非消费者的本意，但由于对抗生素相关知识的不了解，很多消费者都或多或少地陷入了一些使用抗生素的误区，这就是很多抗生素被滥用的源头所在。错误的认为维生素可以随便吃维生素（vitamin）是人和动物为维持正常的生理功能而必需从食物中获得的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用。维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量虽然很少，但却不可或缺，一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。因此，许多人把维生素当作一种“补药”，认为维生素多多益善。其实不然，盲目乱用维生素，必然会使维生素走向其反面--危害健康。随着科学的发展，人们对维生素的认识也越来越深，发现滥补维生素对身体有害。维生素E是人体必需的营养物质，许多人经常服用维生素E补充剂。但一项最新科研成果显示，滥用维生素E对身体不仅无益，而且会减少生命，与降胆固醇药相冲突。对于维生素A，成人连续几个月每天摄取50000IU以上会引起中毒现象。幼儿如果在一天内摄取超过18500IU则会引起中毒现象。美国新发表的研究报告指出，体内有大量维生素C循环不利伤口愈合。每天摄入的维生素C超过1000毫克会导致腹泻、肾结石的不育症，甚至还会引起基因缺损。据国内外研究表明，随着维生素C的用量日趋增大，产生的不良反应也愈来愈多。比如每日服用1～4克维生素C，即可使小肠蠕动加速，出现腹痛、腹泻等症。长期大量口服维生素C，会发生恶心、呕吐等现象。同时，由于胃酸分泌增多，能促使胃及十二指肠溃疡疼痛加剧，严重者还可酿成胃黏膜充血、水肿，而导致胃出血。大量维生素C进入人体后，绝大部分被肝脏代谢分解，最终产物为草酸，草酸从尿排泄成为草酸盐；有人研究发现，每日口服4克维生素C，在24小时内，尿中草酸盐的含量会由58毫克激增至620毫克。若继续服用，草酸盐不断增加，极易形成泌尿系统结石。除此之外，过量补充维生素C还会引起痛风