银屑病治疗的研究新进展和现状概述

银屑病治疗的研究新进展和现状概述本文由医城网阿罗神胶囊发布，转载请注明出处近10余年来对银屑病的发病机制的深入研究取得了较大的进展，尤其是免疫学机制和基因分子学方面的研究，为新型治疗方法提供了策略，并显示出良好的前景。现将这方面的研究新进展和现状进行一祥述。一、免疫学治疗银屑病具有明显的免疫学异常，包括免疫细胞活化，异常免疫表型表达、细胞因子释放和免疫球蛋白异常。针对这些免疫学异常，利用特异性抗体进行中和、封闭或免疫调节已成为一条有希望的治疗策略。CD4+LCCD8+LCAPCDC共同信号AgTh1反应，如银屑病Th2反应，如AD，SLE㈠银屑病的抗体治疗根据银屑病免疫学异常的不同环节，可以采用针对不同分子或结构作为靶抗原的抗体进行治疗。目前开发批准上市的或正在研制处于I~III期临床试验阶段的单克隆抗体，在银屑病的治疗中显出了良好的临床疗效并蕴藏这巨大的市场效应。1、抗CD4抗体：CD4分子主要分布T细胞表面，通过与MHCII类抗原相互作用参与T细胞的活化和抗原提呈功能，在银屑病早期皮损中主要有CD4+T细胞浸润。用人源化的抗CD4单克隆抗体治疗对其他药物抵抗的斑块型银屑病获得满意的效果，治疗4周后患者的PASI平分平均下降46%，未见明显副作用。2、抗CD25抗体：CD25抗体通过封闭CD25分子，阻断白介素-2的作用而抑制T细胞活性，CD25于银屑病发展和持续有相关性。Krueger等使用一种人源化抗CD25的嵌合单克隆抗体daclizumab对19例银屑病患者进行治疗16周，输住首次剂量2mg/kg，以后第2、4、8、和12周剂量为1mg/kg，第8周PASI评分平均下降30%，抗体注射后1小时外周T细胞表面的CD25即被封闭，第16周表达下降44.8%。3、抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抗体：目前已经上市的抗TNF抗体有2个，即抗TNF-αIgG单克隆抗体的嵌合体（infliximab，IFB）和包括2个重组P75TNF受体的细胞外部分和IgG1的Fc段的融合蛋白（Etanercept,ENT），已广泛用于炎症性肠病和类风湿关节炎。33例中-重度银屑病患者随机分为各11例的安慰剂组，IFB5mg/kg组和IFB10mg/kg组，于0、2和6周静脉给药，第10周进行医生综合评价：IFB两组的有效中位时间是4周，无严重副作用，对中-重度银屑病患者有较高疗效且显效时间较短。另一项对ENT的研究发现，其在治疗银屑病皮损的同时可有效改善银屑病关节炎的症状，且无明显副作用。4、抗CD11抗体CD11是组成组成淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的α亚单位，是参与T细胞活化的重要的T细胞表面分子，具有使T细胞游走进入皮肤的功能。Efalizumab(hu1124)是CD11的单克隆抗体。Papp等用hu1124进行了一项双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验，共１４５例银屑病患者（PASI值12，皮损面积≥10％）。分低剂量组０.1mg/kg（n=22）、高剂量组0.3mg/kg（n=75）和安慰剂组（n=48），每周静脉给药一次，共８周。第５６天进行医生综合评价：高剂量组和安慰剂组改善50%以上的患者分别达48%和15%，低剂量组和安慰剂组疗效差异无显著性。治疗期间有轻度流感样症状，白细胞和淋巴细胞计数短暂升高，循环淋巴计数未见下降。５、Alefacept：活的记忆T细胞表达CD2，可占银屑病皮损T细胞总数的75%以上，是银屑病发病机理的重要环节。Alefacept是人淋巴细胞功能相关抗原-３（LFA-3）和IｇG1的融合蛋白，结合于激活的T细胞表面的CD2，阻断抗原呈递信号，选择性的诱导记忆效应T细胞的调亡。Krueger等通过对参加II、III期临床试验的1300个银.屑病患者的分析，发现随访12周肌肉或静脉注射alefacept,的患者中，大约1/3患者PASI值下降≥75%，将近2/3患者PASI值下降≥50%，而且在一个单独疗程中或后PASI值下降≥75%的患者还可以保持PASI值下降≥50%大于7个月的时间。接受两个疗程的患者中PASI值下降≥75%和≥50%的分别可达到40%和71%，并且有效性持续更长。该药副作用较少，有轻度流感症状。6、抗白介素-8（IL-8）抗体：银屑病的发病机制中IL-8既能趋化中性粒细胞和T细胞向表皮游走移行，又具有刺激角质形成细胞活化增殖的作用。Abgenix公司开发的抗IL-8抗体ABX-IL8是一完全人源化单克隆抗体，已用于银屑病的II期临床试验。７、抗白介素-6受体（IL-6R）抗体:IL-6R是一种膜表面分子，与IL-6结合可以刺激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖，同时还参与炎症反应的介导。人源化的抗IL-6R单克隆抗体已经研制成功，在银屑病的治疗中初步显示出了良好的应用前景。8、CTLA4免疫球蛋白(CTLA4Ig)CTLA4Ig是抗B7的嵌合抗体，通过阻断B7和CD28的结合下调Th1T细胞反应。许多研究显示CTLA4Ig在控制银屑病中有效。一项为期26周的研究，43例接受4次静脉给药，CTLA4Ig(BMS-188667)，46%d患者达到50%或以上的改善。疗后CTLA4Ig组患者斑块活检显示：角质形成细胞结构和成熟周期趋于正常，真皮表皮交界处T细胞群减少，趋于正常，该疗法副作用少，有轻度流感症状。9、抗CD80单抗:IDEC-114是一种抗B7.1(CD80)的单克隆抗体。它与B7.1有特殊的高亲和力。24例患者应用IDEC-1140.05~15.0mg/kg单剂量静脉输注。治疗银屑病的临床疗效已初步得到验证，并显示治疗自身免疫－炎症疾病的潜力。在单一剂量治疗时耐受性较好。10、AB3891L-2:DAB3891L-2是一种IL-2受体特异性的细胞毒素，这种毒素对带有高亲和力的IL-2R的细胞有选择性破坏作用。由于银屑病中活化的T淋巴细胞表达IL-2R，故DAB3891L-2可以选择性攻击活化的T淋巴细胞，改善临床症状。㈡银屑病细胞因子和多肽的治疗1、肽：最早的免疫疗法之一是T肽的应用，作为一种HIV和CD4T细胞结合的拮抗剂配体，对外周血单个核细胞有多种作用，可以增加Th2细胞IL-10的产生。Faber等报告，14例银屑病患者每例选择两块皮损分别给予T肽注射和安慰剂皮下注射2周，大约疗后1周治疗区活检，组织学9例显示明显改善，3例中度改善，2例出现可消退红斑，1例发生单纯蜂窝组织炎。2、介素-10（IL-10）：IL-10是一种重要的抗炎和免疫抑制细胞因子，主要影响着皮肤调节机制在内的几种免疫反应。IL-10通过抑制T细胞产生IFN-γ,部分抑制辅助细胞产生IL-12,抑制抗原递呈细胞递呈抗原和促炎因子的产生，促进Th2型细胞因子模式的发展。Asadullah等对10例成年慢性中重度斑块型银屑病患者5例皮下注射IL-108ug/kg/d，5例IL-1020ug/kg/d，每周3次，连续49天，治疗后8例组织学明显改善，9例免疫组化显示浸润的CD3＋T淋巴细胞及CD1＋抗原呈递细胞减少，Ki-67阳性表皮细胞数减少。虽然治疗前后CD4＋和CD8＋亚细胞群并未见明显减少，但IFN-γ/IL-4的比率由高到低，变化显著，且IL-8mRNA显著下降。说明IL-10具有抗银屑病活性，为临床治疗银屑病提供了新的途径。3、受体(TCR)模拟肽TCR的跨膜区有一个由8个氨基酸组成的序列，适当的排列组合将启动跨膜信号传导并激活T细胞。已证实这个区是TCR和CD3复合物亚单位的结合区。阻断T细胞的信号传导是治疗银屑病的措施之一。TCR模拟肽霜剂在银屑病皮损区使用后，皮损得到明显改善。㈢新型免疫抑制剂的治疗系统给予环孢素治疗银屑病的显著疗效引发人们对新的、低毒性、免疫调节作用强的外用替代药物研究。环孢素因表皮渗透功能差，外用治疗无效。他克莫司（tacrolimus）为大环内酯类，作用机制与环孢素相似，外用有效但仅限于小块封包的斑块。雷帕霉素（rapamycin）是第三代大环内酯类，用于防止移植排斥反应。它的作用机制是限制T细胞增殖和S6激酶活性而无环孢素的肾毒性和高血压。对于治疗慢性斑块型银屑病，小剂量雷帕霉素（3mg/kg/d）和小剂量环孢素（1.25mg/kg/d）联合用药跟单用大剂量环孢素（5mg/kg/d）疗效相同而副作用少。小范围研究显示外用雷帕霉素部分有效，其安全性及疗效尚代评估。㈣其他免疫治疗灭活的分枝杆菌疫苗可以诱导Th2细胞因子释放，一项对照研究发现分枝杆菌疫苗免疫疗法可使大部分（19/21）慢性斑块型银屑病患者的PASI值改善（P0.005），缓解期可达6月，继续治疗缓解期可延长至1年。最近Balagon等用这一疗法治疗24例中到重度银屑病患者，获得了良好的疗效。12周后58%的患者有明显改善,24周后50%的患者继续好转，PASI值下降均50%，5例皮损完全消失并至少持续6月。所有患者的注射部位都出现无痛性硬结，48小时后达30mmm2~40mm2，72小时后最大可达400mm2，以后逐渐缩小，4周左右完全消失，无瘢痕或色素沉着。与现有的疗法相比，方便、耐受性好、无毒性、相对廉价，且产生的缓解期较长。如果实验结果在安慰剂对照组的研究中得到证实，则可以用于临床。二、抗血管生长药物血管生成是银屑病发病过程中的一个关键部分，最近研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）在促进斑块型银屑病的血管生成中起着关键作用。近来肿瘤学的重要突破就包括抗血管生长药物治疗肿瘤的进展。㈠血管生成拮抗剂：VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂SU5416，SU5217已经证明对动物肿瘤模型有效；同时能明显减少过度增生疾病中的VEGF产物，破坏表皮生长因子受体功能，体外试验可限制银屑病角质形成细胞生长，从而也对银屑病有效，有可能成为新一代的抗银屑病药物。㈡金属蛋白酶抑制剂：一种基质金属蛋白酶，包含明胶酶和胶原酶，与血管生成有密切关系，而且还能使新生血管穿过真皮基质。研究发现银屑病中金属蛋白酶活性升高。目前正在对金属蛋白酶抑制剂如Marimastat（BB－2516）、Batimastat（BB－94）等局部和系统应用的安全性和疗效进行动物试验，它们也完全有可能成为新一代的抗银屑病药物。㈢AE-941(psovascar,neovastat):AE-941是从鲨鱼软骨中提取出的活性药物，由于软骨是一种非非血管组织，所以推测其可能存在某些抑制血管生成的因子，且其具有胶原酶活性和抗炎作用，主要用于肿瘤的治疗，初步研究表明，外用AE-941对银屑病有治疗作用。目前还处于银屑病II期临床试验阶段。三、针对核受体研制的新型药物类固醇/甲状腺激素核内受体是配体依赖转录因子的一个重要家族，其配体如维A酸、维生素D3和糖皮质类固醇已用于治疗银屑病。㈠维A酸代谢阻滞剂（RAMBAs）系统给予维A酸治疗银屑病已经取得好的疗效。利阿唑（liarozole）是一种维A酸模拟物，为维A酸代谢阻滞剂（RAMBAs），现临床已用于慢性斑块型银屑病和掌跖脓疱病的治疗。其不是维A酸，但可以通过增加组织和血液中的维A酸量来发挥疗效，停药1-2天即可恢复正常，使育龄期女性患者更容易接受。㈡维生素D3类似物局部外用维生素D3类似物治疗银屑病是安全有效的，它的临床应用被看作是近10年来银屑病治疗的一大重要突破。其可能使角质形成细胞增生分化恢复正常，也可能导致炎症细胞调亡和Th1亚群向Th2亚群转变而起到免疫调节作用。最近研究证实它也具有抗血管生成的作用。㈢过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)脂肪酸激活转录因子家族又称为过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)，是一类由配体激活的核转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员,即属于类固醇/甲状腺激素核内受体家族，存在3种亚型，即PPARα、PPARδ、PPARγ，这三种亚型在结构上有一定的相似性，均含DNA结合区和配体结合区等。其中亚型PPARγ在