以风险为基础的质量体系和药品生产的物料管理130831

孙悦平Tel:13910816611Email:[e-mail]2013年8月31日以风险为基础的质量体系及药品生产的物料管理222019/8/24自我介绍孙悦平12年药理学和毒理学研究经历1978-1979：北京市药检所药理室研究人员1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者23年制药企业和医药咨询经历1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理1994-2010：医药咨询公司高级咨询师2010-至今：独立咨询师，WHO外聘顾问以风险为基础的质量体系及药品生产的物料管理1.QRM与PQS的一体化建设2.QRM计划和组织实施3.原辅料管理4.物料供应商的管理1.QRM与PQS的一体化建设“以风险为基础的”的由来：GMP发展的第一个里程碑：1963年美国FDA颁布世界上第一部《药品生产质量管理规范》，对药品生产过程进行质量控制——“好的产品是控制/检验出来的”。GMP发展的第二个里程碑：1978年6月，FDAGMP发布的《药品工艺检查验收标准》，提出了验证的要求。标志着质量管理从“质量检验”提升至“质量保证”——“好的产品首先是验证/生产出来的，然后才是控制/检验出来的”。然而，要求的“验证”大多是基于GMP要求和行业标准而不是基于风险评估。上世纪末FDA认识到基于GMP和行业统一要求限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。因此必须为GMP寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新和使企业形成质量体系不断完善和提升的管理机制。42019/8/2452019/8/241.QRM与PQS的一体化建设2002年，FDA发布《基于风险的21世纪的cGMP》，提出在风险评估的基础上将质量设计到产品中，继而ICH根据这一指导思想起草了指导文件Q8、Q9和Q10：Q8–药品研发：CTPP和CQAsCPP和设计空间QbD和PATQ9–质量风险管理（QRM）：QRM的原则和程序规范的评估方法和应用Q10–药品质量体系（PQS）：药品生命周期知识管理体系不断完善1.QRM与PQS的一体化建设欧盟修订了EUGMP的第一章药品质量体系：为了与ICHQ10的理念和用词相匹配用药品质量体系（PQS）全面替代了质量保证（QA），将ICHQ10纳入EUGMP的第三部分，作为GMP第一章的补充说明。——（2013年1月30日生效）72019/8/241.QRM与PQS的一体化建设PQS与传统GMP的差别：为完善质量体系的行动提供一种新的思维逻辑：传统GMP：因为发现与GMP条款有差距，我们不得不进行改进。被动地去符合指南的要求：实践中会走形式甚至感觉迷茫PQS：因为发现了新的影响产品质量的风险，我们需要制定新的控制措施和可接受标准。主动地设计和完善质量体系：实践中感觉受激励和有成就感PQS要求对所有影响药品质量的关键因素进行控制，但没有也不可能提出哪些是关键因素，因此这一体系必须建立在风险评估的基础上。如果GMP仅关注那些与产品关键质量特性和工艺无关的条款要求，那么这种符合性是不能保证产品质量的。因此，GMP要求只是最低标准，是PQS的一部分。“为了可靠地实现质量目标，企业必须全面系统地设计并正确地执行PQS并与GMP和QRM相互融合”（见新修订的EUGMP第一章）。1.QRM与PQS的一体化建设PQS的设计始于生产工艺的研发：首先建立产品质量目标档案（QTPP,QualityTargetProductProfile）识别药品的关键质量特性（CQAs）研究原辅料成分的质量特性选择一种适合的生产工艺，并设置关键工艺参数（CPPs）制定适合的质量控制战略将生产工艺的技术解决方案、物料和产品的质量标准和控制策略写成注册文件，申请上市许可证书82019/8/241.QRM与PQS的一体化建设1.QRM与PQS的一体化建设研发资料向生产场地转移后，应识别和研究可能对工艺和产品特性产生影响的所有因素，以形成新的控制战略。101.QRM与PQS的一体化建设•影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：–人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等–厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等–仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输环境标准、控制标准和检测方法等–生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等–药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压差和气流控制标准、温湿度标准等•所有关键因素的控制标准都必须要符合。1.QRM与PQS的一体化建设关键影响因素控制方法和可接受标准的确认和验证：应通过审慎的战略思考建立关键因素的可接受标准或控制范围，所有这些因素和相关的可接受标准应包含在验证总计划之中。应在科学技术基础上制定出能够满足可接受标准要求的控制方法。这些技术方法和可接受标准应通过验证和确认程序的检验。122019/8/24第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。1.QRM与PQS的一体化建设1.QRM与PQS的一体化建设因此，以风险为基础的PQS的设计过程可以表示如下：1.QRM与PQS的一体化建设在PQS建立和验证之后，大家都希望不会出现变化，但变化总是通过两种方式出现：计划的变化（变更）：包括厂房、设备、物料、工艺及监控方法等关键因素做出变更。特点是变化原因清楚，影响和后果不清楚，所以风险评估重点在于变更可能的影响的识别。非计划的变化（偏差）：包括任何形式的系统失效，偏差、缺陷或不合格产品，以及其他问题。特点是后果清楚，变化的原因不一定清楚，因此风险评估的重点在于根本原因调查。当一种变化是重大的，不论是计划的或非计划的，都有必要重新进行验证或确认。151.QRM与PQS的一体化建设严格的变更控制程序是新版GMP中的最基本理念：要有程序保证对计划变更进行预先的评估，其批准要先于实施，必要时应考虑向法规当局备案和获得批准。在进行任何变更后，应进行评估以确认实现了质量目标并没有出现对产品质量的非预期的有害影响。1.QRM与PQS的一体化建设不断完善的机制是GMP符合性的关键：在偏差、产品质量缺陷和其他问题的调查过程中，可以采用质量风险管理原则进行适当水平的根本原因分析。（将在后面详述）172019/8/241.QRM与PQS的一体化建设2.QRM计划和组织实施新版GMP对质量管理体系的定义：第二条——企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。问题：贵企业是否有“影响药品质量的所有因素”的清单呢？如何确定“影响药品质量的所有因素”？“有组织、有计划的全部活动”包含了哪些活动？你们的质量部门是否安排的计划了足够的这些活动？2.QRM计划和组织实施“影响产品质量的所有因素”是QRM的管理对象：对“所有因素”的识别是质量管理的基础，因此质量部门应当有一份“所有因素”的清单。随着药品知识的不断增加，这份清单会越来越长，因此这份清单是在整个药品生命周期中知识管理的结果。这份风险清单中或许只有少部分因素是需要严格控制的，而对于一个因素是否需要进行控制的评判取决于风险评估。在系统的评估之后，会形成一份从所有影响因素中筛选出的关键影响因素清单以下是风险评估的几项原则。2.QRM计划和组织实施质量风险管理的基本原则（中国新版GMP）：第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。问题：如何通过前瞻或回顾的方式系统地实施质量风险管理？如何对整个产品生命周期中的风险进行管理？2.QRM计划和组织实施质量风险管理的基本原则（中国新版GMP）：第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。问题：如何对科学知识和经验进行管理，并将其应用于风险评估？在风险评估活动中，如何保证参与评估的人员能覆盖所有必要的知识？2.QRM计划和组织实施质量风险管理的基本原则（中国新版GMP）：第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。问题：如何按风险级别制定差异化的质量管理程序？如何针对对于不同的风险级别建立不同的文件系统？2.QRM计划和组织实施2012年3月，PIC/S发布了评估质量风险管理执行情况的GMP检查员助手备忘录此检查员手册有助于理解怎样的QRM能够被接受。2.QRM计划和组织实施上述QRM评估的检查员手册多次提出“风险管理计划”的概念：要有一份高层的文件描述企业的QRM政策，其中包含范围、方案和组织QRM活动的时间表QRM系统应保证对质量风险的评估是基于对风险的系统识别，并包含所有可能发生的风险能证明QRM的运用是有计划的，而且清晰的定义了QRM的关键要素并形成文件在QRM开始执行之后，企业应将定期回顾风险管理计划中风险评估和输出的准确性，并形成文件2.QRM计划和组织实施应制定一份高级别文件，QRM主文件，作为计划的和系统的QRM活动的依据，它应包含以下内容：公司的QRM的方针政策QRM的适用范围和模块划分QRM的组织结构和评估团队职责划分和决策程序风险评估的程序和相关工具文件体系和相关表格下层文件：QRM年度计划2.QRM计划和组织实施有组织、有计划的质量风险管理活动：ICHQ10……体系的设计应适当地结合风险管理原则，包括采用适当的工具。质量体系的有些方面可以是全公司的，另一些方面可能是产品导向的，……。为了方便管理，可将总体风险划分若干个模块，所有模块之和应能够覆盖所有质量风险，如分为：厂房和环境设备设施物料和供应商岗位与人员生产工艺QA/QC监控……272.QRM计划和组织实施将QRM融入PQS：有计划的QRM活动是PQS建立过程的重要环节。QA部门应按照模块组织和计划前瞻的和回顾的风险评估，这些活动的结果将成为PQS不断完善的基础。2.QRM计划和组织实施风险评估计划的实施：QA部门应当有一名人员负责QRM，按照年度计划组织QRM活动。每个月针对一个专门的模块。每项活动都应召集风险管理团队以及有相关知识的技术人员参加，并准备好相关的资料和文件。要引导参加评估的人员通过头脑风暴识别所有有可能发生的风险，做出各种假设：什么可能出错？可采用一些风险评估工具，如：流程图平面图核查表鱼骨图（寻找根本原因）2.QRM计划和组织实施通过风险分析制定风险控制计划：在第一阶段的风险识别之后，可采用FMEA对清单中的所有风险因素进行风险分析，并得到风险的评分（风险优先数值，RPN）。将每一项风险因素的得分与预先在FMEA方法SOP中设定的风险可接受限度相比较，可以做出是否需要采取风险降低措施的决定。可以将需要控制的风险单独形成一个主要风险的清单，而其他不需要采取措施的风险形成残留风险的清单。然后风险评估人员开始转入下一个步骤，针对每一项主要风险因素讨论采取何种措施来降低风险。QA人员可以与每一个部门一起，通过措施类型筛选出各自的风险降低项目的列表，并按照这一项目列表制定出各自的工作计划。2.QRM计划和组织实施•以下表格可适用于系统的风险评估：-名称：风险评估对象的名称或编码-系统失效：指风险的现象描述，通常与风险可能性（P）的评判相关联-失效模式：指失效如何对产品质量产生影响的描述，通常与风险严重性（S）的评判相关联-当前控制：指当前已有的控制措施，通常与可监测性（D）的评判相关联-RPN：风险优先数值，是上述三个评估数值，S,P和D的乘积名称系统失效的描述失效模式当前控制S