探索与希望2008他汀循证之路

探索与希望－他汀2008循证医学之路他汀22年的辉煌历程普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀与CHD循证医学发展三阶段接受现代综合治疗的冠心病患者，更积极的他汀治疗能否进一步获益与安慰剂相比，证实他汀可减少冠心病或多种危险因素患者的心血管事件发生率和总死亡率（二级预防）CARDSAFCAPS/TexCAPS1998对于血脂增高无冠心病患者，证实他汀可降低心血管事件发生率（一级预防）WOSCOPS1995PROSPERHPS2002MIRACL200119944S1996CARE1998LIPIDLIPSIDEALTNTAtoZ20042004PROVE-IT200520052005他汀循证医学历程回顾篇他汀14年循证医学历程一级预防LDL-C较基线变化(%)心血管事件变化(%)总死亡率变化(%)LDL-C基线（mmol/l）95年WOSCOPS98年AFCAPS/TexCAPS26312225373.895.05与对照组无差异ShepherdJetal.NEnglJMed1995;333:1301-1307DownsJRetal.JAMA1998;279:1615-1621他汀14年循证医学历程二级预防（与安慰剂对照）PedersenTRetal.Lancet1994;344(8934):1383-1389SacksFMetal.NEnglJMed1996;335(14):1001-1009LIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357SchwartzGGetal.JAMA2001;285(13):1711-1718HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360(9326):7-22SerruysPWetal.JAMA2002;287(24):3215-3222LDL-C较对照变化(%)心血管事件变化(%)总死亡率变化(%)LDL-C基线（mmol/l）96年CARE3.6628243.902524223.225216与对照组无明显差异02年HPS4.743527134.743534343094年4S98年LIPID01年MIRACLE02年LIPS3.43242231（无统计学意义）9（无统计学意义）以上经典循证医学试验证实了高胆固醇血症、冠心病患者应用他汀类可以减少心脏事件的发生，LDL的降低确实伴随着心脏事件发生的降低。他汀14年循证医学历程二级预防（强化降脂）总死亡率变化(%)05年IDEAL与对照组无明显差异3.9005年TNT04年AtoZstudy04年PROVE-IT2228无统计学意义与对照组无明显差异药物辛伐他汀40-80mgvs.辛伐他汀20mg阿托伐他汀80mgvs.普伐他汀40mg阿托伐他汀80mgvs.阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgVs辛伐他汀20-40mgLDL-C较对照变化(%)22193524心血管事件相对变化(%)与对照组无明显差异1422与对照组无明显差异与对照组无明显差异DeLemosetal.JAMA2004;292(11):1307-1316CannonCPetal.NEnglJMed2004;350(15):1495-1504LaRosaetal.NEnglJMed2005;352(14):1425-1435PedersenTRetal.JAMA2005;294(19):2437-2445心血管事件绝对变化(%)05年IDEAL2.21.13.92.3ULN:正常值上限阿托伐他汀80mg/日（n=4995)人数阿托伐他汀10mg/日（n=5006)人数P值治疗相关不良事件因不良事件撤药持续ALT/AST3ULN横纹肌溶解40628936026560932P0.001P0.001P0.001TNT研究TNT研究：安全性结果强化降脂的安全性DeLemosetal.JAMA2004;292(11):1307-1316LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425AtoZ研究辛伐他汀80mg/日组3例出现横纹肌溶解。强化降脂组LDL-C降低更明显，对于减少心血管事件趋向于有益，但整体来讲心血管事件发生率绝对值下降并不明显(1.1%-3.9%)，并且几项研究均未显示出对总死亡率显著的影响。强化降脂组不良事件的发生，转氨酶的增高较常规治疗组明显增加。LDL-C需要达标，是否需要强化降脂临床医生应根据病人情况并充分考虑利弊。强化降脂－总结他汀循证医学历程进展篇他汀治疗领域的最新探索2008年公布的试验结果GISSI-HFSEASENHANCEJUPITERDECREASEIII阴性阳性他汀在心衰患者中的尝试研究目的：GISSI-HF他汀是否能使心衰患者获益GISSI-HF研究设计瑞舒伐他汀(10mg)n=2285终点(中位随访3.9年)主要终点–死亡时间，死亡或因心脏事件入院时间次要终点–心血管死亡、心血管死亡或任何原因入院、心源性猝死、任何原因入院、心血管事件入院、心衰入院、心梗，卒中4631名年龄大于18岁并且纽约心脏病学会分级大于II级的患者不论心衰原因和射血分数的多少均被纳入LDL-C基线3.15mmol/l随机双盲多中心研究安慰剂n=2289GISSI-HFinvestigators.Lancet2008;372:1231–39GISSI-HF研究结果1年时瑞舒伐他汀组LDL-C较基线下降32%，然而HDL-C无变化。626名患者检测了hs-CRP。3个月时瑞舒伐他汀组hs-CRP较基线下降16.6%，与安慰剂组有显著差异（P＝0.0195)2.23-32-30-25-20-15-10-505安慰剂瑞舒伐他汀LDL-C较基线变化率％-35与安慰剂比较P0.0001-4.6-16.6-20-15-10-50安慰剂瑞舒伐他汀hs-CRP较基线变化率％基线（mg/l）2.172.71与安慰剂比较P＝0.0195GISSI-HFinvestigators.Lancet2008;372:1231–39GISSI-HF研究结果危险比（95%CI）支持瑞舒伐他汀支持安慰剂0.801.000.901.201.101.30心血管原因死亡心血管原因入院心衰入院心源性猝死致死性或非致死性心梗任何原因入院1.400.700.60危险比（95%CI）RR=1.13(0.93—1.37)RR=0.96(0.88—1.05)RR=0.97(0.87—1.09)RR=0.99(0.92—1.07)RR=0.89(0.63—1.26)RR=0.96(0.85—1.09)P值*0.2570.3710.6100.7760.5160.550GISSI-HFinvestigators.Lancet2008;372:1231–39虽然试验组LDL-C较安慰剂减低了30%多，但事件的发生没有减低，再次验证了CORONA试验的结论。另一项心衰研究CORONA研究结果P值*危险比（95%CI）RR=O.92(0.83—1.02)O.12危险比（95%CI）支持瑞舒伐他汀支持安慰剂0.801.000.901.201.101.30主要终点心衰恶化任何冠脉事件任何原因死亡心血管原因死亡RR=1.00(0.82—1.22)RR=0.92(0.82—1.04)RR=0.95(0.86—1.05)RR=0.97(0.87—1.09)1.000.180.310.60KjekshusJetal.NEnglJMed2007;357:2248-61虽然瑞舒伐他汀组LDL-C较安慰剂组下降45%，但事件发生率无变化阴性3768侧重于心衰40％GISSI-HF6373侧重于心肌缺血100％CORONA心功分级III-IV级所占比例％平均年龄（岁）终点事件缺血性心衰所占比例44.5%LDL-C较基线下降33.2%所以，LDL-C的降低并不等同于临床获益。虽然瑞舒伐他汀组的LDL-C明显降低,但并不能使心衰患者包括心肌缺血在内的心脏事件发生减少。GISSI-HF、CORONA研究结论他汀在主动脉狭窄病人中的尝试SEAS研究SEAS研究试验背景主动脉狭窄是老年人的常见疾病，目前手术是唯一延缓疾病进展、缓解症状的方法LDL-C是主动脉狭窄的危险因素，可能参与了主动脉狭窄的进展。即往研究表明降脂治疗可以减少多种疾病的心脏事件的发生。试验假设：通过将低LDL-C能够延缓主动脉狭窄的进展，减少心脏事件ThisinformationisdrawnfromapressreleasefromCTSUSEAS研究设计辛伐他汀40mg＋依折麦布10mg终点(最短随访4年)主要终点–主要心血管事件（主动脉瓣相关疾病或动脉粥样硬化疾病）次要终点–主要终点两个事件的分别构成1873名轻－中度无临床症状的主动脉狭窄病人无需要降脂治疗的明确指征随机双盲多中心研究安慰剂ThisinformationisdrawnfromapressreleasefromCTSU强化降脂组LDL-C较安慰剂组降低了61%。绝对值下降76mg/dl。然而主要终点事件的发生两组无差异。SEAS研究结果强化降脂组安慰剂组主要终点发生人数危险比95%可信区间333人355人0.950.83－1.12ThisinformationisdrawnfromapressreleasefromCTSUSEAS研究结论对主动脉狭窄病人进行严格的血脂控制，单纯主动脉瓣疾病事件发生率、主动脉瓣疾病和动脉粥样硬化疾病联合发生率均没有下降。主动脉狭窄病人进行严格的血脂控制后，动脉粥样硬化疾病发生率似乎有下降趋势（15.7%vs.20.1%），需要进一步的研究验证。ThisinformationisdrawnfromapressreleasefromCTSU他汀联合依折麦布对粥样斑块进展的影响ENHANCE研究已有研究表明，依折麦布与辛伐他汀联用可以更低的降低LDL-C12-19%。研究假设：依折麦布联合辛伐他汀比辛伐他汀单药治疗能更好的延缓动脉粥样硬化的进展。ENHANCE研究背景BallantyneCMetal.Circulation2003;107:2409-15.DavidsonMHetal.JAmCollCardiol2002;40:2125-34.JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43.ENHANCE研究设计辛伐他汀80mg＋依折麦布10mg（n＝356）终点(随访2年)主要终点–颈动脉内膜中层厚度的变化次要终点–颈动脉内膜中层厚度较基线减少的病人比例，新发颈动脉斑块病人比例，平均最大颈动脉内膜中层厚度较基线变化值。772名家族性高胆固醇血症病人（接近81%的病人即往应用过他汀治疗）前瞻、随机、双盲、活性对照，多中心研究辛伐他汀80mg＋安慰剂（n＝361）安慰剂洗脱期6周JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43.辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布-70-60-50-40-30-20-10013691215182124随访事件（月）LDL-C较基线变化率％100ENHANCE研究结果JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43.辛伐他汀组LDL-C较基线下降39%，辛伐他汀联合依折麦布组较基线下降56%-60-50-40-30-20-100辛伐他汀辛伐他汀联合依折麦布hs-CRP较基线变化ENHANCE研究结果辛伐他汀组hs-CRP较基线下降23.5%，而辛伐他汀联合依折麦布组hs-CRP较基线下降49.2%与辛伐他汀单药比P0.01JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43.23.5%49.2%ENHANCE研究结果JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358