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非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrugs)研究进展NSAID发展简史古希腊、罗马用柳书皮叶等1860年合成水杨酸1899年阿司匹林--划时代的标记1950年保泰松—严重的骨髓及肝毒性1960年消炎痛1970年布洛芬、双氯芬酸、奈普生、炎痛喜康1980年奇诺力、阿西美辛1990年奈善酮、meloxiucan.Nicesnlide.Cox-2抑制剂NSAID分类依照化学结构分类水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林和百服宁)非那西丁吲哚类(醋酸)消炎痛(吲哚美辛)舒林酸(奇诺力)双氯芬酸(扶他林)昔康类美洛昔康(莫比可)丙酸萘普生布洛芬芬必得有机酸类萘基烷酸萘丁美酮(瑞力芬)NSAIDNSAID的作用镇痛抗炎解热降低血小板功能NSAID的适应症各种关节炎非关节风湿病(1/10的人会患病)牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER(老年痴呆)心脑血管栓塞NSAID的副作用上消化道出血(溃疡在15-30%)肝毒性肾毒性(慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史)血液系统损害过敏性损害神经系统损害胃肠道毒性胃肠道出血在美国,每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的12~15%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE2的生成,并非由直接刺激造成减低GI副反应方法肠溶片缓释片肠溶微粒胶囊前体药复方剂型选择性COX-2抑制剂栓剂作用机制:现在使用的NSAID花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性现有的NSAID{环氧化酶-2(COX-2)的发现发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮质激素能抑制IL-1诱导的COX活性增加Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性Masferreretal,1990假说:存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX环氧化酶-2(COX-2)的发现假说:COX存在两种异构体Needleman,1990基础性环氧化酶(COX-1;维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2;引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2):Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为:60%与羊的COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)用X线衍射获得COX-1和COX-2结构Picotetal1994,Kurumbailetal1996确定COX-1和COX-2构效关系Kurumbailetal1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性抑制剂X*CSI=COX-2SpecificInhibitor理论COX-2特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效,而没有NSAID诱发的副作用AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片断COX-1和COX-2的结构COX-1在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断AdaptedfromKurumbailetal,1996N-端COX-1和COX-2:前列腺素的产生OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸传统的NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合传统NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合AdaptedfromKurumbailetal,1996传统NSAID:无选择性抑制COX-1和COX-2COX-2亲水的“侧袋”N-端C-端活性片断CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合AdaptedfromKurumbailetal,1996特异性COX-2抑制剂与COX-2COX-1C-端活性片断化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基特异性COX-2抑制剂与COX-1Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特异性COX-2抑制的标准体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下,有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)正常+角叉菜胶SC-560塞来昔布00.30.60.91.21.503691215痛觉过敏水肿*疼痛反应D回缩时间(sec)D爪体积(ml)*大鼠Footpad模型溶媒Searle:DataonFile,presentedatFDAArthritisAdvisoryCommitteeHearingDec.1,1998抑制COX-1无抗炎及镇痛作用特异性COX-1抑制剂SC-560与塞来昔布和溶液的比较低度COX-2选择性COX-1COX-2高度COX-2选择性=COX-2特异性体外及体内试验临床意义的益处?有临床意义的作用是:疗效改善胃肠毒性降低COX-2抑制临床观察结果无选择性倾向性/选择性为了达到足够疗效就要提高剂量,剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异性胃肠毒性不会随着剂量增加,可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么?COX-2抑制剂的分类第一届国际COX-2研讨会无选择性COX-2抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性(选择性)COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX-1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用,能抑制COX-2而不影响COX-1在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂(COXIB)100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)WHO最新药物ATC分类WHO最近认定了新一类的抗炎药NSAIDs的亚类:M01AHCOX-2特异性抑制剂=“COXIBS”(昔布类)目前新上市的有关药物非甾体抗炎药(NSAIDs)萘丁美酮(瑞力芬)尼美舒利(美舒宁)美洛昔康(莫比可)COX-2特异性抑制剂塞来昔布(Celecoxib)Celebrex西乐葆罗非昔布(Rofecoxib)Vioxx万络只有一个CH3的区别萘丁美酮萘普生H3COCOOHH3CH3COCOOH萘丁美酮与萘普生的结构比较ONO2CH3SO2HN大约12A,将适合于较窄的COX-1通道o缺乏较大的结构,因而可以进入较窄的COX-1通道尼美舒利尼美舒利:胃镜试验02468101214尼美舒利100mgbid双氯芬酸50mgtid%溃疡/糜烂PortoetalE.J.RheumInflamm1994;14:33-38尼美舒利与双氯芬酸比较骨关节炎病人,治疗一个月(病人数n=88)P=0.7945(N.S.)烯醇酸基团可与COX-1及COX-2的120位精氨酸结合美罗昔康吡罗昔康CH3OHOOONSNHNSCH3OHONSNHCH3NOO美洛昔康与吡罗昔康的结构比较结论萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性(尤其是胃肠道安全性)与传统的NSAID并无差别上述药物充其量只能算是选择性COX-2抑制剂西乐葆(塞来昔布)、万络(罗非昔布)是COX-2特异性抑制剂
本文标题:非甾体抗炎药(NSAIDs)
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