关于合成甲基苯丙胺两条路线的理解与认识

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，当然在其他条件相同的情况下，一般都会选择伪麻黄碱/麻黄碱还原法而不是还原胺化法，因为还原伪麻黄碱得到的D型甲基苯丙胺药效更强，而还原胺化得到的L型甲基苯丙胺药效则要差很多。药效的差异是因为一个叫做“手性”（chirality）的化学现象，而与纯度无关。手性的含义：“正如你的左右手是各自的镜像一样，虽然外形一样但其实是相反的，两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。”由于甲基苯丙胺有一个手性中心，它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式（按取代基的先后顺序来分是R型和S型，按与平面偏振光的作用来分是D型和L型，或者+和-型）。由于伪麻黄碱和麻黄碱本身就是手性的——α-碳是S构型——因而还原后只得到D型甲基苯丙胺。而另一方面，还原胺化法制得的则是外消体，也就是D型L型各占一半的混合物。甲基苯丙胺有两种异构体，左旋和右旋，可以理解为人的右手和左手。这两种异构体不经过专门的拆分是分不开的，而且这两种异构体用处大的是右旋甲基苯丙胺，就是说100％纯的也只含有50％的纯度。用寄居蟹来解释一下这个问题:寄居蟹有两只钳子，一大一小，有用的就是那只大的。但是买的时候买不到仅仅那只大钳子，得买一只整个的螃蟹。两只钳子可以理解为左旋和右旋甲基苯丙胺，螃蟹身子相当于盐酸基。所以刘招华就说我做得不是甲基苯丙胺，我做的是盐酸甲基苯丙胺，我做得不是冰毒，是老鼠药的原料。这老鼠可真够金贵的。右旋甲基苯丙胺是左旋甲基苯丙胺的旋光异构体，由于是甲基苯丙胺的右旋构型，故名为右旋甲基苯丙胺。其对精神方面的影响是左旋甲基苯丙胺的数倍。左旋由于结构上的优势，单次使用不会造成过于重的负担，因为身体是按着一般规则来代谢它。目前毒品市场大部分为D-甲基苯丙胺盐酸盐，D-甲基苯丙胺盐酸盐最大特点就是半衰期长，体内药效作用时间可以达10小时以上。盐酸右旋甲基苯丙胺”通过另外一道复杂工序提炼制造出来的“冰毒”，称之为“盐酸左旋甲基苯丙胺”。“盐酸右旋甲基苯丙胺”和“盐酸左旋甲基苯丙胺”主要在药效上不同。前者对人体大脑中枢神经的兴奋作用是后者的20倍。但在分子含量、结构以及外观上并没有区别，可以说完全一样，只是在紫外线的照射下，反射回来的光偏向不一样，往左偏的是“盐酸左旋甲基苯丙胺”，往右偏的是“盐酸右旋甲基苯丙胺”。“盐酸右旋甲基苯丙胺”和“盐酸左旋甲基苯丙胺”在常温下都是无色透明或者白色粉末状晶体的固体化合物，溶于水，显酸性。检测冰毒纯度的施光仪可以很好的检验出其纯度。两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况：（1）一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无此活性例如普萘洛尔(propranolol)的(-阻滞作用中，S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上。（2）对映体之间有相同或相近的某一活性例如噻吗洛尔(timolol)两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S-噻吗洛尔为(-阻滞剂，用它制备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R-噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。（3）对映体活性相同，但程度有差异例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强。（4）对映体具有不同性质的药理活性例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。（5）一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性-个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体，(R)-对映体具有镇静作用，而(S)-对映体具有强致畸作用。D-甲基苯丙胺的药理作用最强，其下依次为D-苯丙胺，l-甲基苯丙胺，l-苯丙胺。这是因为平面的苯基丙酮—亚甲胺没有手性，因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率是相同的。对映异构体一般有着完全不同的生物效应，“虽然它们看上去是一样的，但它们的作用形式并不总是一样的，因为D型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用，而L型甲基苯丙胺的兴奋作用很弱，它倒是一种很好的解充血剂，用于名叫“梅太德林”的Vicks牌吸入剂，这东西不需要处方就可以买到。只是甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不那么容易，因为它手性中心上没有酸性氢。看过绝命毒师这个电视剧的人应该知道，如果老白的产品是纯的D型甲基苯丙胺，那么他肯定要使用某种方法来分离或“拆分”同素异形体，因为原材料是非手性的且还原过程也是非立体特异性的。结晶（用手性基团衍生化，然后再用物理分离）或手性色谱法都是可能的选择。结晶法相对简单，产量也高，拆分剂还可以回收，因而是个很环保的选择。当前，合成甲基苯丙胺基本方法有一百多种，一般原料难获得的制造方法简单，原料易获得的制造方法相对麻烦一些。目前比较流行的有两种路线：一种以天然的麻黄碱/伪麻黄碱为原料经一步还原直接得到光学纯的d-脱氧麻黄碱，另一种方法使用P2P（苯基丙酮）合成消旋产物。第一种方法在小规模生产中较常见，因为作为很多感冒药的主要成分，原料麻黄碱/伪麻黄碱很易得（在制毒“产业链”中，专门有人去药店大量购买感冒药，再卖给制毒者）。此方法只需要一步反应，且可以直接得到光学纯的d-构型脱氧麻黄碱，非常简单。但是所需原料很多都是管制品，有的方法且有可能会涉及到很危险的化学品，例如金属锂。第二种方法，也就是所谓的“P2Pcook”，常见于大规模，工业级的地下冰毒生产，药厂合法生产的脱氧麻黄碱也是使用的这种方法。P2P法以苯基丙酮为原料，经一步还原胺化或Leuckart反应直接得到脱氧麻黄碱，但是产品是消旋体（有一半是生理活性较差的l-异构体），且苯基丙酮管制极严格。使用苯乙酸和乙酸酐法合成的P2P。从甲基苯丙胺和麻黄碱结构图可以看出，冰毒的主要成分甲基苯丙胺相比麻黄碱（或伪麻黄碱）少了一个羟基，脂溶性更是大大增强，从而轻易穿透血脑屏障，导致脑内多巴胺和去甲肾上腺素积聚，吸食者就很兴奋。而那些囤积康泰克的制毒者要做的，就是先从复方制剂中提取出伪麻黄碱纯品，然后羟基卤代、催化还原、提纯制得冰毒产品。实际上这个是老工艺了，也是比较流行的一种简单工艺，除此还有主流工艺苯基丙酮(phenyl-2-propanone，P-2-P)和甲胺、甲酸经过刘卡特反应合成。对于两种合成路线，第一种是麻黄碱或者伪麻黄碱用红磷和氢碘酸脱氧，这种技术含量低，操作非常简单，一旦通过感冒药提取到纯度较高的伪麻黄碱或者直接买到麻黄碱，只需要经过几步十分简单的“傻瓜级”化学反应，就可以轻易制出大量的毒品。这是最为“傻瓜”的一种方法，不需要有着多丰富的专业化学知识。生成的产物是D型手性纯的，效果要比还原胺化做的好得多。但是原料一类管制，搞到的难度和中间的成本不亚于直接买成品。而第二种是苯基丙酮和甲胺做胺化还原反应，这种生成的产物不是手性纯的，是D型和L型共存的消旋体，而L型产物是无法穿透血脑屏障，L型的甲基苯丙胺没有什么至幻效果的，也就嗨不起来，这种产品纯度很低，虽说吸毒人员基本不挑食吧，但毕竟拆分这些又有技术难度，这种路线技术含量高一点，非专业化工人员搞起来很难，而且合成过程比较危险。如果有足够的资源，一个普通大学研究生级别的人完全可以开发新合成路线和新生产线，完成从小试到中试到工业化大规模生产。有机化学，无论是全合成还是方法论，靠的是耐心和手艺，靠的是理论和灵感。只有这样的人才能被称作有机合成的大师。白老师制作毒品的工作完全就是像民工搬砖一样的简单重复劳动。老白之所以牛B，是因为他可以提炼出高纯度的毒。毒的价格和纯度是有密切关系的，高纯度毒价格是低纯度毒的倍。其实如果只把脱氧麻黄碱当做简单的化学品，早有各路天才制作出至纯冰。只是这块是化学研究的禁区，不是利欲熏心，没人愿意拿命去研究。顺便一说，现在的化学学科的整体趋势是向着融合的方向发展的，想现在搞无机的也会做高分子和有机小分子，对于这种合成路线成熟的东西，说到底就只是实验方面的问题了。还有，一个化学专业的人员完全不用担心原料管制的问题，因为他可以从最原始的不受管制的原料一步步合成到成品，只是这样比较费事儿而已。说到合成甲基苯丙胺，我要先说一下烹制和合成的的区别。正如任何人都能学会如何烹制出美味的佳肴一样，任何人都能学会“烹制”脱氧麻黄碱的方法，不管他有没有化学背景。这只是烹制而已，因为只要顺着步骤一步步往下做就可以了。只是在烹制脱氧麻黄碱的过程中比较容易发生爆炸。但事实上，烹制脱氧麻黄碱是极其危险的，因为化学知识的缺乏会将烹制者（以及周围的人）置于受伤的极度危险下。但最好还是要懂相关的知识为好。比如你要知道怎么区分化学原料有没有变质。在制作环境温度不同的时候，你该怎么处理。这些重要问题都是一个只会跟着流程做的人无法处理的，而懂化学的制作者可以根据不同情况恰当地调整合成步骤。化工最麻烦的不是反应，而是反应后的后处理，比如刘招华的路线，最耗时间的是反应后过滤掉固体这步，如果没有离心机，简直是不能忍受，而离心机又至少得好几万一台。成本当然也得算清楚，如果你用管制最严的原料（可以猜到是什么），那成本大约会占到至少1/5不止。如果麻黄碱容易弄到的话，是最容易做的，工序最简单，也最适合规模化生产，而且出来的成品是非常好的。但是要弄到这个东西难度挺大。如果合成麻黄碱的话，麻烦，合成法得到的是dl-麻黄碱和伪麻黄碱，外消旋麻黄碱得消旋体ice,没人要的，pseudoep得的虽然是右旋成品，但是效果肯定比左旋素出的成品要差。所以dl-麻黄碱得经过R和S扁桃酸拆分，重结晶好几次，才能够得到ee值高的麻黄碱，总之一个字：烦。合成甲基苯丙胺方程式写下来很容易，但做起来又没那么简单，最基本的化工知识和防护条件还是要有的。基础的有机化学操作要懂：比如酸化，碱化时ph试纸的使用，母液的套用，连续萃取，溶剂的循环利用，结晶，重结晶，常压蒸馏，分馏，减压蒸馏，分液萃取，回流，抽滤等等。最好买一本有机化学实验基础，掌握基本的化学实验工具。比如重结晶的时候，如果不是隐君子，操作过程中很难坚持很长时间；记得带防护眼镜，一旦溅入眼睛，那就等着失明吧，不出意外的是不可能及时赶到医院的。作为一种精细化工制品，纯正的脱氧麻黄碱对一般人来说并不容易制成，必须反复实验，有刻苦攻关的精神。有的甚至要经过上百次实验。化学反应过程是一个非常严密的科学生产过程，它包括原料，配比，温度，时间，压力，浓度等参数。合成脱氧麻黄碱控温是关键，合成脱氧麻黄碱对温度很敏感，很多人不成功就在这里，化合肉结晶不好搞，那是压箱底的保密技术，结晶是最难的。前面整再好，结晶不好。也是出不了好东西的。生产时必须严格按流程操作，严格按技术参数来做，给你个建议，你可以从图书馆借一些相关化学书籍，每次生产前，潜心专研每一道化学配方，工艺流程工序，操作的时候，做详细的笔记。加工过程记录，完后写出心得，以纠正生产过程中不太妥当的地方，避免下次生产时出现同样的错误。其实做这个东西，俺们搞技术的终极目标是：用最安全的方法，用不管制的原料，低廉的成本，做出最好的成品。最安全的方法里包括了合成的时间短，所需的时间短又包含了后处理的简便。合成甲基苯丙胺也是非常容易的，为什么这样说呢，因为该合成是所有化学制作中最简单的，关于制造，实际上流程并不是十分的复杂，只要有一定的化学基础都可以进行制备。唯一有一点难度的是合成高纯度的。因为这些玩意基本门槛都不高，设备也不难找。但是原料的获得比较困难，无论是麻黄碱/伪麻黄碱、苯基丙酮技术qq2681708947等关键原料，还是其它所需的化学品（比方说乙醚、盐酸等）都受到相当严格的管制。有机工作