血脂2010-老话题,新认识1221

血脂2010老话题，新认识讲者及单位2010血脂领域的主要探索新的干预靶目标探索他汀治疗获益人群探索他汀治疗的安全性探索老话题，新认识（一）——新的干预靶目标探索LDL-C作为靶目标的重要性毋庸置疑除LDL-C外，干预其他脂蛋白是否获益？抗动脉粥样硬化HDL,ApoAⅠ致动脉粥样硬化•VLDL•VLDL残粒•IDL•LDL,致密LDL心血管病(冠心病,缺血性卒中)JUPITER事后分析：探索他汀治疗基础上HDL-C与CVD的关系瑞舒伐他汀组：LDL-C降至54mg/dl(1.4mmol/L)安慰剂组：LDL-C降至108mg/dl(2.8mmol/L)RidkerPM,etal.Lancet2010;376:333–39他汀治疗基础上，HDL-C水平与CVD无显著相关性安慰剂瑞舒伐他汀20mg治疗后HDL-C水平四分位事件发生率/100患者年P=0.0047(安慰剂各组间)P=0.97(瑞舒伐他汀各组间)RidkerPM,etal.Lancet2010;376:333–39他汀治疗基础上，apoA-Ⅰ水平与CVD亦无显著相关性治疗后apoA-Ⅰ四分位P=0.0012(安慰剂各组间)P=0.25(瑞舒伐他汀各组间)事件发生率/100患者年2.01.81.61.41.21.00.80.60.40.20安慰剂瑞舒伐他汀20mgRidkerPM,etal.Lancet2010;376:333–39HDL：众多未知，仍需探索HDL-C与CVD：流行病学相关？他汀干预无关？HDL改变“质”还是升高“量”？新的单纯升高HDL药物前景如何？。。。探索他汀治疗基础上加用非诺贝特能否更多获益ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组平均随访4.7年辛伐他汀20-40mg+安慰剂(n=2,753)辛伐他汀20-40mg+非诺贝特160mg(n=2,765)GinsbergHNetal.AmJCardiol2007;99(12A):56i-67i.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2010.Epub.第1个月辛伐他汀20-40mgACCORDLipid5,518例2型糖尿病患者0.92(95%CI0.79-1.08)p=0.32事件比例(%)年01020012345678安慰剂非诺贝特主要CV事件：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中结果：非诺贝特显著降低TG但未降低主要心血管事件风险ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2010.Epub.TG水平显著降低P0.001安慰剂8.7%非诺贝特-22%结论ACCORDLipid辛伐他汀联合非诺贝特虽然显著降低TG水平，但未能降低主要心血管事件风险这些结果不支持在大部分2型糖尿病高危患者中使用他汀治疗时常规联合非诺贝特降低TG2010年对新的动脉粥样硬化干预靶点的成功探索J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.J.DavidSpence,神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任1997-1-1—2007-12-30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n＝4,378研究方法入选患者控制危险因素达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年2003年2007年干预方法所有患者每年测量颈动脉斑块总面积(TPA)J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.不管LDL-C是否达标，直接增加至最大可耐受剂量：立普妥80mg，瑞舒伐他汀40mg如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案他汀针对斑块依然进展的患者进行强化：有血管性疾病的患者使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治疗，不根据斑块情况调整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以治疗危险因素达标为目的，斑块进展患者在增加01020304050607080901001997-19981998-19991999-20002000-2001斑块进展患者（%）斑块稳定患者（%）斑块逆转患者（%）61.7%随访年J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以治疗斑块为目的，强化治疗后斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加随访年28.4%J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.J.DavidSpence探索新干预靶点的启示如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的“门槛”，那么众多患者将失去实现斑块逆转的机会……危险因素达标管理动脉粥样硬化转变治疗观念对其他干预靶点和治疗药物的探索•甲状腺激素类似物：Eprotirome•ApoB合成抑制剂：Mipomersen•Lp-PLA2抑制剂：Darapladib•PPAR激动剂•……均处于探索阶段，临床应用尚需时日进一步验证HDL、TG等其他血脂指标作为干预目标：尚需探索LDL-C虽然是目前血脂干预的重要靶目标，但如果以动脉粥样硬化作为干预目标，进行强化他汀治疗可更好控制动脉粥样硬化进展回顾实践，心血管事件硬终点研究是临床用药的“试金石”对干预靶目标探索的新认识老话题，新认识（二）——他汀治疗获益人群探索他汀的新适用范围在探索中不断扩展冠心病ACS高血压糖尿病卒中一级预防*4SCARELIPIDHPSALLIANCEGREACETNTMIRACLPROVEITREVERSALASCOTSPARCLCARDSJUPITER*LDL-C不高，CRP升高PCI围术期ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII2010DUAAL研究为冠心病患者他汀治疗提供了新证据稳定型心绞痛患者(n=311)EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,201048hAECG监测的TMI5平均缺血事件次数总缺血持续时间发生缺血事件的患者比例75%66%＞50%EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血(TMI)发作次数平均每周心绞痛发作次数02345614.61.61.2****基线18周26周**P0.001，与基线相比阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010新证据为冠心病的他汀管理开启了新篇章他汀获益探索从形态学向功能学获益深入TMI用于评定冠心病的活动性和治疗反应…他汀改善心肌缺血作用，其机制可能与抗炎症和改善内皮功能有关他汀改善微循环与心肌保护的探索…研究人群：PCI、CABG和非心脏手术(N=4,805,21项研究)随机方案：术前他汀治疗vs.对照组(对照包括安慰剂、常规治疗和低剂量他汀治疗)主要终点：术后非致死性心梗(定义为PCI术后CK-MB2-3ULN或术后Q波MI)2010荟萃分析：评估血管侵入性手术前他汀治疗的临床价值WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpress无论何种血管侵入性手术术前他汀治疗均显著降低术后非致死MI风险WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpressPCI41%P0.0001CABG35%P=0.40非心脏手术所有手术53%P=0.00453%P0.0001术前他汀治疗降低PCI术后MI：NNT17降低CABG后房颤：NNT6降低非心脏手术后MI：NNT24结论及临床意义Pre-proceduralstatintherapyshouldbecomeanincreasinglyimportantstrategytoimprovethesafetyofinvasiveprocedures.术前他汀治疗是为侵入性手术操作保驾护航的重要策略！WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpress鉴于他汀抗动脉粥样硬化的卓越疗效，目前他汀在年轻人群中的应用也备受关注针对那些存在危险因素，远期冠心病风险高的年轻人群，也许从30岁开始就应该考虑使用他汀多早开始他汀治疗？……我们讨论的底限或许是：所有远期CHD风险≥35%的都应考虑从30岁开始治疗JACCVol.56,No.8,August17,2010:637–40JACCVol.56,No.8,August17,2010:627–9冠心病ACS高血压糖尿病卒中一级预防*4SCARELIPIDHPSALLIANCEGREACETNTMIRACLPROVEITREVERSALASCOTSPARCLCARDSJUPITERPCI围术期ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII对他汀获益人群探索的新认识所有PCI包括非心脏血管介入术前他汀获益人群不断扩大，临床中应充分使用他汀年轻人群？他汀用于CHD人群功能学改善*LDL-C不高，CRP升高老话题，新认识（三）——他汀治疗的安全性探索肝脏安全性探索：GREACE肝功能亚组分析入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者(定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高3×ULN)随机接受阿托伐他汀10-80mg(平均24mg/日)或常规治疗评估他汀用于轻中度肝功能不全患者的疗效和安全性Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.结果：阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P0.0001阿托伐他汀治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001针对GREACE肝功能亚组，Lancet同期述评：处方他汀无需监测肝功能大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持他汀治疗引起的肝酶升高不是疾病。与他汀治疗相关的急性肝衰发生率低于普通人群PublishedOnlineNovember24,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3临床监测肝酶致使众多需要他汀治疗的患者因肝酶升高而丧失了他汀治疗机会，这意味着心血管事件风险增加2010大规模荟萃分析eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关入选14项白蛋白/肌酐(ACR)测量研究(n=105,872)；7项eGFR测量研究(n=1,128,310)Lancet2010;375:2073–81所有原因死亡，eGFR所有原因死亡，ACR心血管死亡，eGFR心血管死亡，ACReGFR（ml/min/1.73m2）ACR（ml/g[mg/mmol]）HR（95%CI）HR（95%CI）eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关随机(9,438)依折麦布/辛伐他汀(4,193)辛伐他汀(1,054)安慰剂(4,191)随机(886)依折麦布/辛伐他汀(4,650)安慰剂(4,620)未再随机(168)中位随访4.9年全球大规模心