糖尿病血糖控制

优化糖尿病血糖控制顾明君上海长征医院内分泌科Email：[e-mail]主要内容•优化血糖控制（概念篇）•磺脲和胰岛素联合治疗–原理篇–实例篇–实战篇•小结血糖控制三阶段•有效降糖•降糖达标•优化血糖控制优化血糖控制的内涵和外延•全面安全达标：–空腹－餐后－空腹＋餐后－24h血糖谱＋糖化蛋白–量：HbA1c7%；质：血糖波动最小–血脂、血压、体重、精神心理、生活质量•B细胞保护：–不促进B细胞衰竭（基本要求）–减轻B细胞负担：休息（胰岛素＋增敏）–促进B细胞修复（GLP-1）•降糖外益处：血管保护（调脂、抗炎、抗氧化）优化血糖控制的药物•单枪匹马：单药治疗最大剂量•联合攻克：多药互补亚大剂量•胰岛素：早期补充早期获益•促泌剂：高选择性•增敏剂：广泛接受•双胍类：广泛应用•糖苷酶抑制剂：抑制糖吸收优化血糖控制的策略：联合胰岛素磺脲、列奈类双胍类噻唑烷二酮糖苷酶抑制剂单药的局限性•单药不是万能–作用环节单一–降糖力度不足–大剂量出现不良反应风险增加•继发性失效率–磺酰脲类每年约10%–二甲双胍每年约10%联合的好处•取长补短–治疗效果相加相乘–不良反应相减相克•增加胰岛素敏感性，减轻B细胞负担–双胍，列酮–亚莫利•补充胰岛素不足，B细胞休养生息–外源胰岛素•B细胞修复：GLP-1•防止B细胞废用性衰竭–磺脲、列奈（小剂量）联合治疗的目标B细胞休养生息防止B细胞废用退化减轻胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性全面控制糖尿病及并发症合并症强强联合：胰岛素与磺脲•B细胞保护：胰岛素使B细胞休息磺脲防止细胞废用性功能减退•血管保护：内皮功能修复和生化标志物改善动脉斑块稳定消退心血管事件发生、死亡•全因死亡率和生活质量饮食、磺脲类、二甲双胍和胰岛素控制血糖作用的比较治疗方法3年后6年后9年后Diet23%12%11%Insulin34%37%24%Sulfonylurea45%28%21%*Metformin44%34%13%*Statisticallysignificantversusmetforminanddiet(P0.001)UKPDS3、6、9年不同治疗方法HbA1c7%的患者的%FromTurneretal.JAMA.1999;281:2005-2012.FromUKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.†P0.0001,significantdecreasein-cellfunction.磺脲类降糖药并未加速-细胞的功能衰竭•UKPDS6-年随访SulfonylureaDietMetformin肥胖病人Years0123456††n=110Yearsn=511非肥胖病人-CellFunction(%)02550751000123456††n=159n=376•刺激1相、2相分泌，分泌的胰岛素经门脉进入循环起效，对肝糖异生的抑制优于外源性胰岛素•生理性促胰岛素分泌，降糖作用依赖血糖水平：进餐时血糖升高等浓度药物刺激的胰岛素较多，非进餐时血糖较低等浓度药物刺激的胰岛素释放较少，故高血糖时降糖强，低血糖时降糖弱•改善胰岛素抵抗，类增敏剂作用，节约胰岛素。•降糖外作用：改善内皮功能•心血管安全性：不影响缺血预适应保护作用磺脲：亚莫利胰岛素•降糖•B细胞休息–强化治疗，早期应用–恢复1相，类蜜月期，药量渐减–逆转、延缓、阻止糖尿病发生发展•胰岛素分泌改善–两次评定β细胞功能•胰岛素抵抗减轻•降糖外作用：抗炎抗氧化应激改善内皮稳定斑块抗动脉粥样硬化一次服药，一次注射OnePill-OneShot研究设计患者(n=448)随机接受:胰岛素剂量:起始剂量0.15IU/kg/day,每3天增加2IU剂量调整目标:FBG120mg/dl或根据患者情况睡前NPH+早餐时亚莫利(3mg)睡前来得时+早餐时亚莫利(3mg)筛选期–4to–3周0周(基线)24周(终点)剂量调整/治疗期多国，多中心，随机，开放，对照研究PanC.Y.etal.40thEASDmunich2004基线特征来得时(N=198)NPH(N=201)男性n(%)78(39.4)88(43.8)女性n(%)120(60.6)113(56.2)年龄(yrs)*55.48.456.438.4体重(kg)*64.110.264.110.6BMI(kg/m2)*24.83.025.13.1HbA1c(%)9.000.869.050.86*均数标准误P=NSforallparametersPanC.Y.etal.40thEASDmunich2004两组基线特征相似来得时和NPH均有效降低A1c基线终点5.07.57.08.59.09.5NPH来得时9.009.057.908.13=–1.10%=–0.92%MeanHbA1c(%)NS5.56.06.58.0PanC.Y.etal.40thEASDmunich2004来得时症状性低血糖的发生率明显低于NPH患者比例(%)0%15%30%45%60%75%来得时(n=221)NPH(n=223)54.8%64.6%908p=0.03p=0.000280%0150300450600750900事件数515PanC.Y.etal.40thEASDmunich2004来得时(n=221)NPH(n=223)两组的胰岛素剂量相同InsulinDosage(IU)0510152025来得时9.630NPH3532.19.832.8P=NSPanC.Y.etal.40thEASDmunich2004基线终点•每天一次口服亚莫利，一次注射来得时能很好地控制2型糖尿病患者的血糖，有效降低A1c•与NPH相比，来得时能显著地减少低血糖的发生，从而减轻了血糖波动•每天一次口服亚莫利，一次注射来得时给2型糖尿病患者提供了一个非常方便的治疗方案一次服药，一次注射PanC.Y.etal.40thEASDmunich2004一剂药，一次针1+12•B细胞休养生息–来得时补充内源性胰岛素不足（半个泵）–亚莫利减轻胰岛素抵抗，节约胰岛素•适当刺激，防止废用性减退：亚莫利•平稳降糖：达标率高，血糖波动小•降糖外的作用来得时＋口服降糖药（OAD）与每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）LAPTOP(Lantus®+Amaryl®+metforminvs.premixedinsulininPatientswithType-2diabetesmellitusafterfailingOraltreatmentPathways)JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9来得时+OADs与每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）：背景•2型糖尿病患者当口服降糖药不能控制血糖时，经常采取:–停口服药物–每天注射二次预混胰岛素•但是，血糖控制的目标(A1c7.0%)往往还是没能达到，主要的原因之一是低血糖来得时+OADs与每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）：目的OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9在口服药物不能良好控制血糖(HbA1c7.0%)的2型糖尿病患者中比较：–每天二次注射预混胰岛素–每天一次来得时联合OAD（亚莫利+二甲双胍）24-周，随机，多中心，开放，平行组研究受试者(n=364)随机接受:每天一次来得时+OADs（亚莫利+二甲双胍）治疗期Week0Week24磺脲类＋二甲双胍FBG120mg/dL，HbA1c7.5%-10.5%预混胰岛素70/30bidJankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9来得时+OADs与每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）来得时组血糖控制目标：FPG100mg/dL(5.6mmol/L)预混胰岛素组血糖控制目标：FBG100mg/dL且餐前BG100mg/dL来得时组比预混胰岛素组更有效地降低A1c*Intent-to-treatanalysis.OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-98.83%8.85%7.49%7.2%56789来得时+OAD预混胰岛素基线24周P0.0005HbA1c(%)来得时组降A1C的作用优于每天二次预混胰岛素（LAPTOP研究）P=0.0013达到A1c≤7.0%并且无夜间低血糖的患者来得时组比预混胰岛素组多55%OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-945%29%01020304050来得时+OAD患者(%)预混胰岛素来得时组有更多的患者达到A1C≤7%的目标并且无夜间低血糖（LAPTOP研究）55%morepatients来得时组比预混胰岛素组更有效地降低FBG*两组相似.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9−56(−3.1)−39(−2.2)−60−40−200来得时+OADFBG变化(mg/dL)P0.0001−3−2−10FBG变化(mmol/L)预混胰岛素基线FBG120mg/dL(6.7mmol/L)*来得时组降FBG的作用优于每天二次预混胰岛素（LAPTOP研究）来得时组发生低血糖事件（次患者年）的风险更低来得时组低血糖的发生少于预混胰岛素（LAPTOP研究）Averagedose=28.2IU/dwithglargineplusOADsvs64.5IU/dwithpre-mixedinsulin.OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-94.079.870246810次患者年P0.0001来得时+OAD预混胰岛素9.928.220.664.5010203040506070起始剂量平均胰岛素剂量（24周）每日胰岛素剂量，IU来得时预混胰岛素OAD=口服降糖药JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9来得时组胰岛素用量少于预混胰岛素（LAPTOP研究）胰岛素剂量2型糖尿病来得时+OAD胰岛素用量减少50%以上低血糖发生减少50%以上来得时组比预混胰岛素更平稳地控制全天血糖来得时+OADs与每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）结论OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9•口服药物控制不佳的T2DM患者，加用每天一次来得时，比转成每天二次预混胰岛素能更有效地:–控制血糖（更低A1c和FBG水平）–减少低血糖的危险和血糖波动–减少胰岛素的用量•口服药物控制不佳的T2DM患者，加用每天一次来得时是一个更有效、安全、简便的方法血糖血糖HbA1c6.5%HbA1c6.5%时间DelPratoS.1999PatientAPatientB相同水平HbA1c,不同全天血糖谱风平浪静型惊涛骇浪型平稳降糖，限制漂移血糖波动•正常人基线血糖和餐时血糖稳定变异小•T2DM基线血糖和餐时血糖不稳定变异大•高血糖：餐后，基线高血糖•低血糖：夜间，餐前高血糖•无症状•脱水－低血压－休克•脱水－血液浓缩－血栓形成•脱水－CNS－兴奋至抑制•血糖值升高低血糖•交感预警表现（可有可无）•神经缺糖：由兴奋到抑制•实时血糖降低•非实时血糖可表现为：低、正常、升高糖尿病患者生存率与血糖波动相关MMuggeo,GZoppini,etal.DiabetesCare2000;23:45-50.血糖波动性对死亡率的影响大于单纯高血糖血糖变异是心血管事件病死率的