ISO-10993-1-2009--医疗器械生物学评价——第1部分：风险管理程序中的评价和测试(中文

ISO10993-1简介此部分的基本目标是保护人类不受医疗器械生物学潜在风险的危害。它是由众多国际、国家的有关医疗器械生物学评价标准和指导规范编译出来的。它将作为一个用于医疗器械生物学评价的指导文件，作为整个评价和每种器械发展的一部分，此指导文件还带有一个风险管理过程。这种方法整合了各种资源获得的已存在的数据和综述，和需要的时候做的额外测试的选择和应用构成了一个完整的医疗器械的生物反应评价。值得注意的是，医疗器械所指的范围很广泛，取极限讲，可以包含一种可能以不同外形存在的材料，另一种极限，可以是一种综合的器械或仪器的组合，包括众多的由一种以上材料制成的组件。ISO10993描述了如何确定广义的器械对组织的影响。因此，对一个完整的生物安全评价，依据性质和与人体的预期接触时间对医疗器械进行了分类，生物学数据集与每种器械的分类有关。生物学危害的范围也是广泛而复杂的。组织与材料元素的作用并不能单独的与器械整体的设计相分离。因此，在设计一种仪器时，与组织反应昀好的材料有可能导致仪器功能的下降，组织反应只是设计器械时需要考虑的很小的一部分。当一种材料为了实现其功能需要与组织作用时，生物学评价就需要进行。一种材料一种应用情况下发生的组织不良反应在另一种情况下可能不会引起不良反应。生物学测试是基于体外测试和动物试验的模拟，因此器械用在人身上时可能产生的反应只是作为警示，因为生物测试并不能准确无误的推断出不同物种间也有相同的组织反应。另外，相同材料在个体间不同的使用方式产生的反应也显示，有些病人在使用已确定无反应的材料时也会有不良反应。这一部分ISO10993的作用是为设计生物学评价提供一个架构，根据已有的对组织反应机制的预先了解，在能够得到等同的信息的情况下，此评价能够通过优先选择化学组成的测试及体外模拟，来昀少的使用动物和接触部位。ISO10993并没有提供测试方法及通过与不通过的标准的严格界定，因为这样可能导致新型医疗器械发展上不必要的约束，或者医疗器械一般使用安全性的错误判断。当一个特殊的应用被授权时，如特殊产品垂直标准所述，此产品的专业人员或者应用领域的相关人员可以选择相应的测试和标准。此部分适用于有经验的、受过专业培训的专业人员使用，使用者应该能够解释要求和判断每类器械评价的输出，考虑所有与医疗器械相关的因素，包括由科学文献和已有临床经验提供的医疗器械的预期用途和已知信息。附录A中包含一个全面的表格，此表格有助于识别医疗器械评价的生物数据集，评价是根据器械与人体接触时间和接触方式进行了分类后进行的。附录B包含对医疗器械生物学评价风险管理过程的应用规范。1医疗器械生物学评价——第1部分：风险管理程序中的评价和测试1.范围本部分ISO10993描述了：——风险管理过程中指导医疗器械生物学评价的基本原则；——按器械与人体接触的性质和时间分类——所有的有关评价的现有数据评价——辨别可用数据集与风险分析的原理差别？——分析医疗器械的生物安全性所需的附加数据集——医疗器械的生物安全性评估本部分ISO10993不涉及与病人身体不直接亦不间接接触的材料和器械，也不涉及由于机械故障所引起的生物学危害。其他部分包括各专项试验。2.标准参考如下文件是此标准不可缺少的，对有日期的参考标准，只有列出引用标准有效。对于无期限的参考标准，昀新版的有效（包括任何修订版）。ISO10993-2，医疗器械生物学评价——第2部分：动物保护要求ISO10993-3，医疗器械生物学评价——第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验ISO10993-4，医疗器械生物学评价——第4部分：与血液相互作用试验选择ISO10993-5，医疗器械生物学评价——第5部分：体外细胞毒性试验ISO10993-6，医疗器械生物学评价——第6部分：植入后局部反应试验ISO10993-7，医疗器械生物学评价——第7部分：环氧乙烷灭菌残留量ISO10993-9，医疗器械生物学评价——第9部分：潜在降解产物定性与定量框架ISO10993-10，医疗器械生物学评价——第10部分：刺激与皮肤致敏试验ISO10993-11，医疗器械生物学评价——第11部分：全向毒性试验ISO10993-12，医疗器械生物学评价——第12部分：样品制备与参照样品ISO10993-13，医疗器械生物学评价——第13部分：聚合物医疗器械的降解产物定性与定量ISO10993-14，医疗器械生物学评价——第14部分：陶瓷降解产物定性与定量ISO10993-15，医疗器械生物学评价——第15部分：金属与合金降解产物定性与定量2ISO10993-16，医疗器械生物学评价——第16部分：降解产物与可沥滤物毒性动力学研究设计ISO10993-17，医疗器械生物学评价——第17部分：允许可沥滤物限制的建立ISO10993-18，医疗器械生物学评价——第18部分：材料的化学特性ISO10993-19，医疗器械生物学评价——第19部分：材料的物理化学、形态学和地形学特性ISO10993-20，医疗器械生物学评价——第20部分：医疗器械的免疫毒性测试原则和方法3.术语和定义如下术语和定义用于本文档。3.1医疗器械由制造者专门或主要设计成为下列目的应用于人体的，不论是单独使用还是组合使用的任何仪器、设备、器具、机械、用具、植入物、体外试剂或者较准器、软件、材料或者其他相关物品，这些目的是：——疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解；——伤残的诊断、监护、治疗、缓解或代偿；——人体生理过程的研究、替代、修复或支持；——生命延续的支持；——妊娠控制；——医疗器械的消毒；——依据人体来源标本的体外试验提供用于医疗的信息；其对于人体内或人体上的主要预期作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并起一定辅助作用。注：1.这些定义是由全球协调性组织逐步完善的2.有些管辖区将其划分为医疗器械但又没有一致的判定标准的产品如下：1）残疾人用的辅助器械2）受伤或生病的动物治疗、诊断用的器械3）医疗器械附件4）消毒用品5）与动物或人体组织组合的器械，这些器械可以满足上述医疗器械定义的要求，但是隶属于不同的控制类别3.制造商用于与医疗器械配套用于特殊功能的附件，这些用于满足预期用3途配套的附件必须符合ISO10993.4.医疗器械与药物/生物制品不同，因此对它们的生物学评价的方法也有所不同。5.医疗器械也包含牙科器械。3.2材料任体用于医疗器械及其部件的合成或天然的聚合物、金属、合金、陶瓷或其他无生命性的物质，包括经处理的无生命活性珠组织。3.3昀终产品根据制造商的说明书或标记定义，处于“使用”状态的医疗器械。3.4化学要素任何用于材料和/或医疗器械生产过程的合成或自然的物质，如添加剂（抗氧化剂，紫外稳定剂，染料），加工助剂（溶剂，润滑剂，抗雾化剂，等）。3.5数据集用于表现器械的生物学反应的各种来源的信息。4.医疗器械生物学评价的基本原则4.1任何将要用于人体的材料或医疗器械的生物学评价应该形成部分的结构化生物学评价程序，包括一个以ISO1497为依据的风险管理程序，正如图1所示。附件B为此类风险管理过程提供了的指导。生物学评价应该由有经验的专业人员设计、执行，并做记录。附件C显示如何完成一个评价报告。风险管理计划应该列示生物学评价时需要详细技术能力方面，同时还要明确生物安全性评价的负责人。评价过程包括评估以下方面的优势与劣势：a)各种候选材料的物理化学性能；注：当如上信息已经包含在器械的风险管理中并存档时，可以包含在参考文档中b)任何临床应用的或人体接触的数据；c)任何产品、组件材料、降解产物和代谢产物的毒性和生物安全性数据；d)测试过程。评价应包含相关的临床前期、临床期经验和实际测试的研究。此类研究中如果发现材料与正在设计的器械所用的材料在特定应用下的使用历史是安全的或者与材料与已用于临床的材料具有实质等同的结论。4否不适用于ISO10993器械是否与人体直接或间接接表1风险管理程序中的器械生物学评价方法获得材料的识别信息，考虑材料的化学表征。材料是否与市场上器械所用材料相同？器械是否有相同的化学组成？制造和灭菌是否相同？器械与人体接触是否相同？是否有风险评定所需足够的论证和/或临床数据（化学和生物）？是否有材料中所有化学物质的充分的毒性数据？这些数据是否适用于化学混合物？这些数据是否与接触课题和途径相关？根据材料的化学性质和接触类别及时间对器械进行进一步评价。在标准附件A中选择评价试验。试验和/或豁免试验的认证。进行生物学评价评价完成是是是是是是是否否否否否否否否是54.2材料选取原则在选择用于器械生产的材料时，首先考虑材料的特性对其用途的适宜性，包括：化学，毒理学，物理学，电学，形态学和机械性能的特性。4.3生物学评价相关的a)生产所用材料；b)添加剂、加工过程污染物和残留物；c)可沥滤物质；d)降解产物e)其他成分以及它们在昀终产品上的相互作用f)昀终产品的性能与特点g)昀终产品的物理特性，包括但不仅限于：孔径，微粒，形状，表面形态。在做生物学测试之前，要首先确认材料的化学组成（ISO10993-18）并考察其化学特性。见图1.如果器械用于人体后的生理反应对生物相容性也会有影响时，这方面也要考虑到（ISO10993-19）。植入器械在做风险评价时不仅要考虑整体反应，也要考虑局部反应。4.4试验选择依据测试和数据的选择及说明要考虑到材料的化学组成，包括与人体的接触条件，和接触器械及组件的性质，程度，频率，和接触时间，以便医疗器械的分类能够使试验的选择更加容易。并且生物学评价要根据这些性能，程度等特性确定其严格程度。4.5生物学危害每种材料和产品的已知可能的生物学风险都要进行评估，但这并不要求所有可能的危害都有必要进行测试。测试结果并不能保证解除潜在的生物学危害，因此，生物学评价应该由细致的观察员，以处理在人体临床应用时的意外的事件。可能的生物学危害的范围很广泛，可以包括短期的反应，如急性毒性，皮肤、眼睛、粘膜的过敏反应，长期的反应，如亚慢和慢性毒性反应，致敏，遗传毒性致癌和包括致畸在内的生殖毒性。4.6体外到体内实验6要根据昀终产品选择体外或者体内试验。所有的测试都应该根据公认的昀佳试验条件像GLP或ISO、IEC17025，如果允许的话，数据应该由有经验的专业人员评价。做体内试验之前，要参考有效的体外试验方法。如果可以，着手体内试验前应该完成体外筛查。并且测试数据要完成独立的分析。4.7重新评价如果以下情况出现时，应该进行重新评价a)产品的材料规格或来源发生变化b)产品的配方、处理、基础包装或消毒有变化c)生产者的说明或关于储存的预料发生变化，如：货贺或运输发生变化d)使用目的发生变化e)用于人体时，产品可能产生有害影响的任何证据4.8其它生物学评价应该考虑生产用材料和配料的化学成分的性质和迁移性，其它的非临床测试及临床研究和上市后经验也要考虑。5.医疗器械分类5.1总则医疗器械应该根据与人体接触的性质和时间分类，正如5.2和5.3所描述的一样。医疗器械的分类可以使更容易得到准确的数据集（见附录A）。任何器械如果不止属于一种分类时应该按ISO10993的基本原则进行评价。有些器械可能不只属于一种分类，此时的评价应符合每种分类。5.2根据接触性质的分类5.2.1表面接触器械包括与以下部位接触的器械：a)皮肤：仅接触未受损皮肤表面的器械；如各种类型的电极、体外假体、固定带、压迫绷带和各种类型的监测器；b)粘膜：与未受损粘膜接触的器械；如隐形眼镜、导尿管、阴道内或消化道器械（胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃镜）、气管内管、支气管镜、义齿、畸齿矫7正器、宫内避孕器；c)损伤表面：与伤口或其他损伤体表接触的器械；如溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或愈合器械、创可贴等。5.2.2外部接入器械外部接入器械可以根据接触部位进行如下分类：a)血路，间接：与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械；如输液器、延长器、转移器、输血器等；b)组织/骨/牙本质：与组织、骨和牙髓/牙本质系统接触的器械和材料；如腹腔镜、关节内窥镜、引流系统、牙科水门汀、牙科充填材料