中药制剂的稳定性

第十八章中药制剂的稳定性第一节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施一、影响中药制剂稳定性的因素1.药物化学降解及其影响因素：药物的化学降解反应级数有零级、一级、二级及分数级等多种。多数制剂的分解可按零级、一级和伪一级反应处理。零级、一级反应药物浓度随时间变化的方程分别为：（零级反应）（18-1）（一级反应）（18-2）式中，C0—起始浓度，t—时间，C—经过t时间后反应物的浓度，k—反应速度常数。影响药物化学降解反应速度的因素有药物浓度、温度、pH值、水分、光线等。在制剂稳定性研究中，将药物含量降低50%所需的时间称为半衰期，用t1/2表示；药物含量降低10%所需的时间称为有效期，用t0.9表示。一级反应的有效期和半衰期按以下公式计算。（18-4）（18-5）由式18-3和式18-4可知，一级反应的有效期和半衰期与制剂中药物的初浓度无关，而与速度常数k值成反比。最佳选择题某药物按一级反应降解，若K25℃=0.000248（天-1），则该药物的有效期为（）A.279天B.375天C.425天D.516天E.2794天『正确答案』C2.药物的化学降解类型（1）易水解药物①酯类药物②酰胺类药物③苷类药物（2）易氧化药物①具有酚羟基或潜在酚羟基的药物②含有不饱和碳链的油脂、挥发油等。配伍选择题A.水解B.氧化C.异构化D.聚合E.脱羧洋地黄酊中主成分不稳定的主要原因在于其易（）制剂中穿心莲内酯不稳定的主要原因在于其易（）制剂中黄芩苷不稳定的主要原因在于其易（）『正确答案』AAB3.影响中药制剂稳定性的因素（1）处方因素①pH的影响②溶剂、基质及其他辅料的影响（2）制剂工艺的影响（3）贮藏条件的影响①温度②光线③氧气和金属离子④湿度和水分⑤包装材料4.制剂的包装与贮藏要求遮光：用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色包装材料包裹的无色透明、半透明容器。密闭：将容器密闭，以防止尘土及异物进入。密封：将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。熔封或严封：将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染。阴凉处：贮藏温度不超过20℃。凉暗处：在避光条件下贮藏且温度不超过20℃。冷处：贮藏温度为2～20℃。常温：贮藏温度为10～30℃。二、提高中药制剂稳定性的方法1.延缓药物水解的方法（1）调节pH（2）降低温度（3）改变溶剂（4）制成干燥固体2.防止药物氧化的方法（1）降低温度（2）避光（3）驱逐氧气（4）添加抗氧剂（5）控制微量金属离子（6）调节pH第二节中药制剂稳定性试验一、试验目的、要求与考察项目1.试验目的稳定性试验的目的是考察中药制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。2.试验要求（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。影响因素试验用1批制剂进行，加速试验与长期试验要求用3批制剂进行。（2）制剂应为放大工艺产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）制剂质量标准应与临床前研究、临床试验和规模生产所使用的制剂质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用制剂的包装应与上市产品一致。（5）药物稳定性试验应采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法。（6）对最初通过验证的3批规模生产产品仍需进行加速试验和长期试验。3.考察项目：稳定性试验的考察项目因剂型不同而不同。二、试验方法（一）加速试验1.药典法（1）试验目的：通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮藏提供必要的资料。（2）试验方法：取3批制剂，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试制剂稳定性试验检测项目不符合质量标准相关规定，则应在中间条件（温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%）下加速试验6个月。溶液剂、注射剂等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度，其他条件同上。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类制剂的加速试验条件为温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%，时间为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒的加速试验条件为温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，时间为6个月。对于包装在半透明容器中的药物制剂，如低密度聚乙烯制备的输液袋、眼用制剂容器，则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%（可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液）进行试验。2.经典恒温法该方法仅作为预试验研究用，可预估药物制剂的有效期，其结果仅供药物制剂稳定性试验参考。实验步骤：①预试验确立反应制剂稳定性的指标性成分及含量测定方法；②选定4～5个实验加速温度和间隔取样时间，测定不同温度加速试验条件下，不同取样中指标性成分的含量，经lgC-t图解确定为一级反应后，再经线性回归，求出各温度下的反应速度常数K值；③经lgK-1/T图解法，得出25℃时K值；④计算25℃时药物分解10%所需的时间（t25）。（二）长期试验1.试验目的为制订药品的有效期提供依据。2.试验方法长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，取市售包装的供试品制剂三批，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%或温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下放置12个月，并分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25℃±2℃，相对湿度40%±5%，或温度30℃±20C，相对湿度35%±5%的条件下进行。此外，有些中药制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。最佳选择题长期稳定性试验常规试验温度是（）A.6℃±2℃B.10℃±2℃C.25℃±2℃D.30℃±2℃E.40℃±2℃『正确答案』C（三）影响因素试验1.高温试验将供试品开口置于适宜的洁净容器中（一般样品摊成≤5mm厚的薄层，疏松样品摊成≤10mm厚的薄层），60℃温度下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按照稳定性试验重点考察项目进行检测。若供试品标示成分含量低于规定限度，则在40℃条件下同法进行试验。若60℃条件下供试品无明显变化，则不再进行40℃试验。2.吸湿试验（1）高湿度试验（2）药物的引湿性试验引湿特征描述与引湿性增重的界定如下：潮解：吸收足量水分形成液体。极具引湿性：引湿增重不小于15%。有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%。略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%。无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。（3）湿度加速试验：为探讨固体制剂的吸湿性，可在各种湿度条件下测定其吸湿速度和平衡吸湿量，进一步获得供试样品的临界相对湿度（CRH）。CRH值越大，越不易吸湿；CRH值越小，越易吸湿。3.强光照射试验供试品开口放在装有日光灯或镝灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度4500lx±500lx的条件下放置10天，分别于第5天、第10天取样，按照稳定性试验重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。棕色玻璃对于波长290～450nm的光线，具有良好的遮光性能，并且随着玻璃厚度的增加，透光率降低。橙色和褐色软胶囊也有较好的遮光性能，可增加对光敏感药物的稳定性。4.其他试验根据药物性质，必要时可设计试验探讨pH值、氧以及其他条件对药物稳定性的影响。中药固体制剂的防湿措施：①减少制剂原料特别是中药干浸膏中水溶性的杂质、黏液质、蛋白质、淀粉等；②加入适宜辅料或制成颗粒，以减少表面积；③采用防湿包衣和防湿包装。最佳选择题关于减小或防止中药固体制剂吸湿的措施，错误的是（）A.减少中药干浸膏中黏液质等水溶性杂质B.采用防湿包衣C.采用防湿包装D.将环境相对湿度控制在CRH以上E.加入适宜辅料或制成颗粒以减小表面积『正确答案』D