MTHFR基因检测在妇产科领域中的应用

MTHFR基因检测在妇产科领域中的应用药学部临床药学科一MTHFR基因简介二MTHFR基因突变与畸胎儿风险目录三MTHFR基因突变与流产风险四MTHFR基因突变与妊高征五个体化补充叶酸方案建议MTHFR简介MTHFR全称为亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolatereductase),它是叶酸-甲硫氨酸代谢途径中的关键酶。MTHFR可以使5,10-亚甲基四氢叶酸(5,10-MTHF)还原为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，从而为体内嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白质的甲基化提供甲基，同时维持体内正常的同型半胱氨酸(Hcy)水平。亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临床意义.国外医学:遗传学分册.2005,28(1):29-32.mMTHFR基因位于1号染色体lp36.3位置，具有多态性，存在3种基因型：mMTHFRC677T基因突变使得酶活性急剧下降。MTHFR基因型GeographicaldistributionofMTHFRC677T,A1298C,andMTRRA66GpolymorphismsinChina:Findingfrom15357adultsofHannationality.PLOSONE.2013,8(3):e57917.100%65%30%CCCTCTMTHFR基因酶活性CC型（野生型）CT型(杂合突变型)TT型(纯合突变型)MTHFR基因C677T突变频率MTHFR基因C677T亚洲发生率较高，接近29%的中国人是MTHFR677TT型。Acandidategeneticriskfactorforvasculardisease:acommonmutationinmethylenetetrahydrofolatereductase.NatGenet.1995,10(1):111-3.四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸5-甲基四氢叶酸MTHFR叶酸同型半胱氨酸甲硫氨酸S-腺苷甲硫氨酸S-腺苷同型半胱氨酸甲基受体甲基化甲基受体DMG甜菜碱胆碱H2OIntJGenet，2008，30（1）39-44.-CH3MTHFR酶活性下降，导致5-甲基四氢叶酸生成障碍MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍5-MTHF合成不足Hcy向甲硫氨酸的转换发生障碍，引发一系列疾病。甲基供体5-MTHF的急剧减少造成一碳单位生成减少，直接影响多种重要物质的合成,从而造成妊娠相关疾病和新生儿缺陷。Hcy水平升高，损害血管内皮细胞，导致动脉粥样硬化，增加冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的发生风险。Hcy作用于（转化的胱硫醚有毒性）敏感的胚胎神经细胞，引发先天畸形。MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍叶酸代谢障碍导致危害主要有两种方式孕期叶酸需求急剧增加1、DrHannahKrause,MBBS,FRANZCOG，ExaminationObstetricsandGynaecology.ThirdEdition,20112、FolicAcidTransporttotheHumanFetusIsDecreasedinPregnancieswithChronicAlcoholExposure孕妇较非孕妇叶酸需求增加8倍MTHFR基因多态性相关疾病当叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时，对个体造成的危害相当大。01MTHFR基因简介02MTHFR基因突变与畸形儿风险目录03MTHFR基因突变与流产风险04MTHFR基因突变与妊高征05个体化补充叶酸方案建议叶酸代谢障碍引发胎儿畸形m1叶酸代谢障碍与神经管畸形（NTDs）m神经管畸形(NTDs)是最严重的出生缺陷之一，约占所有出生缺陷的1/3。胎儿神经管畸形的发生在怀孕的前28天内。m2叶酸代谢障碍与唐氏综合症(DS)m唐氏综合症（DS），又称21-三体综合征或先天愚型，发病率为1/600-1/800。母亲的生育年龄、叶酸代谢障碍是造成DS的危险因素。1.AmJEpidemiol,2000,151(9):862—877.2.AmJClinNutr.1999,70(4):495-501.¼ofNTD’sareattributedtoC677T！m3叶酸代谢障碍与先天心脏病（CHD）•先天心脏病（CHD）是导致死胎、死产和新生儿死亡的主要原因。近年来我国发病率逐渐增加，每年约20万患儿出生。叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高，影响胚胎早期心血管发育。m4唇腭裂（NSCL/P）•唇腭裂（NSCL/P）是一种常见的先天性缺陷畸形，在中国发病率高达1.82‰。MTHFR基因C677T的突变会使叶酸的生成减少，进而影响DNA的合成和HCY（高同型半胱氨酸血症），导致NSCL/P的发生。3.AmJEpidemiol．2003．157(7)：583-591.4.CardiolYoung.2012Apr5:1-10.•母亲677TT纯合子突变使出生神经管缺陷婴儿的风险升高2倍•MTHFR677TT基因型妊娠前未服用叶酸的母亲生唇腭裂儿的风险升高5.9倍•677T等位基因型母亲比677CC基因型母亲生育Down综合征儿的风险升高2.6倍•677T等位基因型母亲比677CC基因型母亲生育先天性心脏病儿高1.2倍1、AmJEpidemiol,2000,151(9):862—877.2、AbnormalfolatemetabolismandmutationinthemethylenetetrahydrofolatereductasegenemaybematernalriskfactorsforDownsyndrome3、AmJEpidemiol．2003．157(7)：583-591.MTHFRC677T基因突变使出生缺陷风险升高01MTHFR基因简介02MTHFR基因突变与畸形儿风险目录03MTHFR基因突变与流产风险04MTHFR基因突变与妊高症05个体化补充叶酸方案建议MTHFRC677T多态性增加亚洲怀孕女性流产风险CaoY,etal.Associationstudybetweenmethylenetetrahydrofolatereductasepolymorphismsandunexplainedrecurrentpregnancyloss:ameta-analysis.Gene.2013，514(2):105-11.020406080CC型CT型TT型研究组对照组病例组：3次以上流产史141例对照组：1次以上正常分娩史160例MTHFR基因位点多态性和复发性流产的发生有关，复发流产史的CT和TT基因型比例明显高于正常分娩史MTHFRC677T基因突变增加女性流产风险5-甲基四氢叶酸不足使甲基化供体不足，导致有丝分裂过程中，DNA甲基化异常，影响胎儿发育5-甲基四氢叶酸合成不足，导致高同型半胱氨酸血症的形成，血液处于易凝状态，在胎盘处形成小血栓，最终导致胎盘早剥，怀孕失败。0201MTHFRC677T多态性引发女性流产的原因习惯性流产有别于一般偶发性流产，原因包括遗传因素、感染、子宫发育异常、内分泌失调、免疫系统异常等。不明原因的习惯性流产常与血液高凝状态和低S-腺苷甲硫氨酸密切相关，MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍，引发习惯性流产。具体原因分为以下两个方面：01MTHFR基因简介02MTHFR基因突变与畸形儿风险目录03MTHFR基因突变与流产风险04MTHFR基因突变与妊高征05个体化补充叶酸方案建议叶酸代谢障碍与妊娠高血压m妊娠高血压（HDP），约占所有孕妇的5%，多数发生在妊娠20周与产后两周。HDP是孕产妇及围生儿死亡的重要原因。mMTHFRC667T基因突变使重度先兆子痫风险增加4.1倍。中华医学杂志，208,88（42）：2957-2962.AB叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高，损伤内皮细胞的结构和功能，激活血小板粘附和聚集，促进血栓形成，从而增加妊高征发病的危险性。Hcy的轻中度升高可导致内皮细胞的抗凝功能下降,可以使内皮细胞合成减少,影响前列环素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集,增强血管扩张的作用。HCY与妊娠期高血压叶酸代谢障碍致HCY升高导致妊高征发生原因:01MTHFR基因简介02MTHFR基因突变增加畸形儿风险目录03MTHFR基因突变增加流产风险04MTHFR基因突变与妊高征05个体化补充叶酸出生缺陷数死因构成比例总体仍在上升m中国出生缺陷防治报告（2012）中华人民共和国卫生部2012.9国家增补叶酸预防出生缺陷取得明显成效中国出生缺陷防治报告（2012）中华人民共和国卫生部2012.9各国标准不一m中国0.4mg/d，澳大利亚0.5mg/d，如何定义合适的标准？一刀切式补充m我国建议所有孕妇补充0.4mg/d，个体差异如何体现？补充多在孕后m大部分孕妇和医生意识不足，何时是最佳补充时间？目前叶酸补充的问题叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害建立叶酸个体化补充机制传统的补充方式个体化合理补充评估孕产史、家族史、饮食结构u叶酸利用能力评估u孕产史和家族史评估u饮食结构评估补充400μg/d,qd叶酸u合理的补充剂量u合理的补充方式建议：多次多量或直接服用同等剂量的5-甲基四氢叶酸）时间多数孕后补充孕前3个月到孕后3个月叶酸全程管理-最大概率的生产健康婴儿m时间：在怀孕前3个月和孕期全过程，对叶酸补充的全程控制，以期望更大概率的生产健康婴儿。m评估叶酸代谢能力，包括孕产史、家族史、饮食结构等。通过检测MTHFRC677T基因多态性，可以筛查出叶酸代谢障碍人群。m针对叶酸代谢障碍导致出生缺陷、自发性流产、妊娠高血压综合征等疾病风险人群，临床应采取积极的干预措施和加强孕程监测，合理补充剂量、补充方式，进一步降低出生缺陷，保障妇女生育健康。如何进行叶酸全程管理？（1）强化产前诊断•孕前进行MTHFRC677T基因诊断，具有叶酸代谢障碍的人群，应该在产前筛查及产前诊断上进行强化，预防疾病的发生。•叶酸代谢障碍的人群，应在孕前或孕早期、孕中期及孕晚期各筛查一次红细胞叶酸水平。红细胞叶酸不受短期内叶酸摄入的影响，能较准确地反映体内叶酸的储备量。（2）膳食干预•健康平衡的饮食，应该含有充足的叶酸（参见《加拿大叶酸补充指南》）、VB2、VB6和VB12。（3）个体化叶酸补充方式：服用叶酸可有效弥补叶酸代谢障碍，针对叶酸代谢障碍的人群，应该在叶酸服用的时间和剂量上进行强化。分次补充对吸收更有利。时间：至少孕前3个月开始补充（3个月才能达到稳定的血药浓度），强调整个孕期都增补叶酸。提示：1、以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量，不包括食物。2、对所有成年人包括孕妇和乳母，合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量（UL）设定为1000微克/天。因此800微克／天的叶酸制剂是安全的。3、具体请遵医嘱。检测结果孕前3个月孕早期（0~12W以前）孕中/后期（13~40W）低风险（CC型）400μg／d400μg／d注意食物补充，可不需额外补充中度风险（CT型）400μg／d800μg／d400μg／d高度风险（TT型）800μg／d800μg／d400μg／d中国疾控中心《妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编》第六卷临床应用指南之二十一《叶酸利用能力》（4）个体化用药突变型患者在补充叶酸的基础上适量补充VB2、VB6、VB12和锌，同时服用或注射抗凝剂，此外，甜菜碱、心磷脂等也可以作为营养物质进行补充,具体方案应结合患者具体状况由临床医生综合考虑。FertilSteril.2006,86(6):1716-22.Internationaljournalofandrology[J].2012,3