药品研发SMPorSOP

Shyflysky药业有限公司注册研发SOP1药品注册研发SMPorSOP——本SOP中惨杂了太多个人观点，请自行判断，若引人误入歧途，概不负责，特此声明。1.目的：建立药品注册研发的一般规程，保证药品注册申报审评过程的顺利进行，缩短研发、审评及审批的时限，最大限度降低研发风险，达到“真做药，做真药”之目的。2.依据：现行《药品注册管理办法》及附件，相关的药品研究指导原则和官方的现场核查要求。3.范围：适用于shyflysky药业研发部中药、天然药物、化学药品的注册管理，包括新药及已有国家标准的药品。4.职责：研发部主管负责新药及已有国家标准的药品的立项，同时监督、检查项目进展，上报前最后审核申报资料、原始纪录；各课题组长及项目负责人承担课题项目，负责完成立项后的各项申报前研究工作（不包括外协工作），各课题组长负责监督、检查本组项目进展，项目结束前审核资料和纪录，连同项目清单转交给研发部主管审核。5.程序：5.1起草项目建议书研发部主管负责新药及已有国家标准的药品的立项，起草项目建议书。建议书中至少涵盖以下内容：（a）国内外上市情况（b）专利权属状态、行政保护及法规保护情形（c）SFDA受理申报情况（d）质量标准、原料（药材）来源、处方组成及说明书（e）市场成本分析（f）立项风险Shyflysky药业有限公司注册研发SOP2（g）临床试验资料、文献资料支持5.2立项研发部主管依据项目建议书向公司技术管理委员会提出立项申请或中止开发项目建议。公司技术管理委员会对项目建议书进行审议，形成决议案，由总裁批准立项。5.3项目开展研发部主管安排项目给各课题组，课题组长安排项目负责人选，填写项目设计方案草稿和项目计划任务书。（a）课题组长或项目负责人一周内将设计方案草稿及计划书书面递交给研发主管，同时启动原辅料采购和文献资料查阅工作。（b）原辅料的购买需要厂家提供证明性文件包括但不限于营业执照、生产许可证、检验报告、质量标准、批准证明文件、供货发票等，原料药还应与厂家签署供货协议或购销合同，这些证明性文件各项目负责人手中至少留有复印件，这些证明性文件放置在一个档案袋中，档案袋上注明项目或代号，同时在各复印件背面注明原件的存放处。（c）原辅料到货后，及时联系质控部进行进厂检验，通常情况下，原料药和药材应当全检，而辅料和包材只需在厂家报告书的基础上部分检验，并将检验记录和出入库单备案，以备日后核查用。另一方面，在文献资料的基础上，开始处方工艺研究，同时按照《试验室管理规范》和核查要求书写工艺研究记录。《试验室管理规范》见附件一。（d）按照既定的处方工艺，试制小试样品（批产量500~10000粒、片、袋等），进行影响因素试验（中药可以不做），进行初步的质量研究，这部分的研究记录可以在公司内部记录上书写（因为国家局要求质量研究用样品应具一定规模），初步的质量研究工作为日后的以制订质量标准为目的的质量研究做铺垫。（e）中试放大：应在GMP车间或符合GMP要求的试验室中进行，按照GMP要求编写批生产记录，批生产记录中应有检验报告书。关于申报生产样品的试制量，出台了一个所谓“最大量\半数量和最小量”的265号文件，实施起来难度巨大，而且与注册管理办法中的“连续3个生产批号的样品”有一定出入。（f）在初步的质量研究基础之上，并参阅相关标准和文献，对中试样品进Shyflysky药业有限公司注册研发SOP3行质量研究，研究项目主要有[性状]、[鉴别]、[检查]、[含量测定]等，各制剂参阅中国药典2005年版附录的制剂通则。编写质量研究记录，记录中的各检验项目应包括但不限于仪器名称、仪器型号、试剂、试验方法等，薄层照片、紫外扫描图谱、高效液相色谱图等附在相应的项目之后，色谱图应包含进样时间、流速等相关信息，所有TLC照片、色谱图等应有电子版备份。大型仪器应有仪器使用记录。质量研究过程中的各项内容应符合逻辑，如方法的选择、检测波长的选择、流动相的选择、溶出介质的选择、展开剂的选择等应阐明依据。（g）试制样品结束后不久（一周内），开始安排加速试验和长期试验，无论申报生产还是申报临床申请，加速试验均进行6个月，长期试验至少6个月，同为3批样品（注：关于质量研究和稳定性研究的时间安排问题，争论已久，如果3批质量用样品同时也是稳定性样品，建议生产结束后不久开始加速长期试验）。（h）根据质量研究结果，参考相关资料，按照中国药典2005年格式起草质量标准。同时，如果3批质量用样品同时也是稳定性样品，质量研究结果正是加速试验0月和长期试验0月的检验结果，唯一有所不同的是，0月是全检，而稳定性其他各取样点部分检验。按照拟定的质量标准对加速1月、2月、3月、6月及长期试验（中药：1月、2月、3月、6月、12月、18月；化药：3月、6月、9月、12月、18月、24月）的样品进行检验，并书写加速试验记录和长期试验记录，记录要求同质量研究记录。（i）试制样品检验合格后，送到外单位进行药理毒理试验，签署委托协议（附在相应的申报资料之后），需要指出的是，自2007年1月开始的新药安评试验应在GLP实验室中进行。与此同时，负责人开始起草申报资料。（j）申报资料的各资料项目名称及其内容，严格按照现行注册管理办法中附件的要求书写，例如以前的保证书已修改为声明。各资料项目封面应有研究机构名称与地址、研究者姓名、试验者姓名、试验起止日期、联系人姓名电话、注册申请人名称（盖章），对于综述资料可将试验者姓名更改为资料整理者，试验起止日期更改为整理起止日期。资料封面格式在一本叫做《药品注册指南》的书上有样稿，不妨一阅。（k）申报资料中各资料项目应设置页码和页眉，以增加可读性，页眉上注明资料项目名称，药品名称等。申报资料正文一律使用小四宋体，行距为1.5倍，Shyflysky药业有限公司注册研发SOP4而各标题则不受此限制，可通过加黑，增大行距等手段以突出标题。另外，资料中的图表中的字体建议使用五号字体以示区别。各资料中的副标题可按照一、1.1、1.1.1的形式编写，四级标题以上若写成“1.1.1.1”则显得有些像裹脚布，不如换成别的方式例如(A)、(B)等或者（1）、（2）；①、②等。（l）注册人员应当做到“Nevertoolatetolearn”，目前最好的教材为丁香园的有位（非）著名战友叫从零再来发表了一篇著名的《菜鸟晋级全攻略》。菜鸟晋级全攻略——本文针对注册菜鸟，老手可不看一、级数设定如果你是刚入行的新丁，一定很想搞明白做注册到底是怎样的工作吧？在以往的讨论中，我们暂时的把注册人员定位为四级，分别是：初级、中级、高级和特级。㈠初级（P级）这个级别的，最下游的基本上是“跑”注册，先是复印装订资料，然后来回于各有关部门和机构。通过学习，逐渐加深对法规的理解。而后，对基本法规《药品注册管理办法》注册程序和要求方面章节比较熟悉了；知道监测期、过渡期、新药保护期、中药行政保护、行政保护、专利保护的意义；能够从法律上分析一个药能不能报，按几类报，需要哪些证明性文件和申报资料；哪些要试验资料，哪些可以用文献替代；哪些可以免临床，哪些必须做生物等效性；能够写一些文献资料和综述资料。——这时，是从体力劳动向脑力劳动的过渡。然而，切不可长期停留在这个阶段，此阶段的工作也就是“文秘”＋“业务员”。论写材料，上不了档次，还不能发表；论跑腿办事，又不如做市场的人有利可图；对法规知其然而不知其所以然，往往理解僵化（看山是山，看水是水）；上不上下不下，高不成低不就的，颇为尴尬。㈡中级（M级）这个级别的，能力比之初级更高些，因为劳动更加需要智力。基本上，此阶段的注册立项人员应该是科研出身的，或者是生产出身的。会从研发和生产的角度思考问题，懂试验操作；熟悉行业市场，能估计产品的前景。中级者，立项时就不单只考虑到法律限制了，同时还能评价该品种的试验、生产难度和风险；积累了相当的资源，善于查询文献，会高效快速的搜集到所需信息，并作出分析判断；能把握审评原则和技术要求，检查出实验设计中所犯的技术问题；能非常敏感的发现申报资料中的技术错误（比如加强破坏试验做得是否合理，图谱分离度、基线、拖尾及设置量程等是否符合要求），可看出有无方法学设计错误（比如正交试验设计是否合理、有无设空白，药理试验的动物模型是否合理、与功能主治或适应症是否一致，毒理的指标和脏器是否符合要求，统计学是否合理等），对试验结果和结论有判断能力（结构确认的解谱是否正确，工艺收率或制剂处方是否合理等）。中级者，能以科研的眼光去理解法规和技术要求，指导研发，对申报资料给予技术把关。——这个阶段，“注册”和“研发”以及“生产”之间的界限逐渐模糊，透过法规条款，看到的是其技术内核；透过审评原则，看到的是理论分析（看山不是山，看水不是水）。唯其如此，才能够将注册立项的专业性引向深入。㈢高级（S级）这个级别的，就是更牛的人了，对法规，一瞥就将其要害和破绽尽收眼底；这些牛人不Shyflysky药业有限公司注册研发SOP5一定有多好的试验操作功底，但是会高屋建瓴的思考问题，能直指研发的命脉；以知识为资本，进退稽让之间，尽显风流。比如同时深谙专利书写或破坏，一念之间，进可攻退可守；擅于研究世界范围的专利药物，密切跟踪全球新药动态，发掘me-too、抢仿、抢注的机会；眼光放在国外，致力于投资策划，着力于新药立项（真正的新药，而不是所谓的改剂型）；谙熟国内外的法规，懂得钻法规的空子；熟悉药品研发、申报、生产、销售的一条龙全过程，人脉深厚。这个层次上，法规和技术要求又不是重点了，法规一眼看到底，却条理干净，不留渣滓（所谓看山还是山，看水还是水也）。——这是注册专员的高级阶段。㈣特级（X级）这所谓的“特”级，是“特殊”的“特”，是“中国特色”的“特”。也就是指那些“能作大事”，变不可能为可能的魔法师。比如：某个药按正常程序，需要两年才能获证，特级大师出手，几个月搞定；几家拼杀首仿首批时，邀来特级大师助拳，则可以慢打快，后发而先至；某些明显不符合注册要求的药，也能够使其起死回生。可谓造化神奇啊。不过，令人遗憾的是，这些“特级”高手没有一个是修炼光明法术的，全部都是黑暗系人士，见不得光。尤其在当前的大环境下，能不能自保都有些成问题了。而且正是这些“特级”，不遵守游戏规则，败坏了行业。可见，一方面，现在特级的风光不再了，另一方面，特级者，君子弗为。二、必备武器上面说了分级，相信各人对自己何去何从应该有个判断了。那么，READY？GO！哎，等会儿，你总不能空着手上阵吧，要出来混，首先需打点车马备齐兵器，现在，我大致的说说，你一路斩将通关，需要哪些武器。㈠基本武器以下都是最基本的武器，但虽然基本，却是一天都离不开的。①国内政府网站国家药监局网站和审评中心网站是必须重点掌握的，必须对其所有内容和使用方法都一清二楚，尤其是药监局的法规公告（特别是药品注册管理办法一定要每句话都看熟看烂），而今年开张的国家局受理中心里面有很多以前没有详细公布的受理要求和文本样板，要留意学习。审评中心的电子刊物和指导原则，需要每日不辍的跟踪学习；而涉及标准品和检验中检所是必须去的，涉及标准的管理和转正要到药典会，涉及中药保护则是中保办······，都要熟门熟路才行。其他的什么认证中心啊、培训中心啊、以及卫生部之类的，也是要经常去逛逛的。此外，我们还要偶尔去一些其他的网站，比如说知识产权局或者发改委什么的，所以，也需要熟悉。需要指出的是，高度的掌握和灵活应用政府网站，必须刻苦练习，不要指望别人教你，自己多试试就会了；也不要学了一两招就沾沾自喜不思进取，要尽可能的熟悉每一个部分。——有时候资源不必多，只要会用，往往仅国家局的数据库就足以解决很多问题了，可以参考实例：这个品种可以仿制吗。——另一方面，国家局和审评中心的数据库在使用上多少有些不便，为了更快更方便的分析注册信息，业界高人发明了多种基于上述数据库却更便利的小软件，有的收费，有的免费；而其中值得推荐的就有丁香园战友免费建立的丁香园药学系列数据库。知道如何检索CDE受理目录和SFDA各数据库，只是开始而已，更重要的，是学会如何将所有调查结果整合起来分析，并结合现行