维生素

药物化学第二十一章维生素vitamins•掌握脂溶性维生素和水溶性维生素的分类及代表药物；维生素A、维生素C的结构、理化性质、代谢和用途；维生素E、维生素B1的结构和用途。•熟悉维生素D2、维生素D3、维生素K1、维生素B2、维生素B6的结构、理化性质和用途。•了解维生素B12、叶酸的化学特征；维生素的研究概况。学习目标•维生素（vitamin）是维持生物体生命正常代谢过程必需的一类微量营养成分。•人体自身不能合成这些物质或合成的量不能满足有机体的需要，所以必须从食物中摄取。•维生素不能像糖类、蛋白质或脂肪那样产生能量，也不能构成机体细胞，但是它们对生物体的新陈代谢起调节作用。维生素（vitamins）•绝大多数维生素是酶的辅酶或辅酶的组成部分，是各个不同的代谢反应中必需的辅助因素，在机体的酶促反应中担负着传递氢原子、电子或转移某些基团的作用。•当人体缺乏维生素时，会导致严重的健康问题。适量补充维生素可保持身体健康；过量摄取维生素却会导致中毒。维生素的生理作用•维生素的种类很多，化学结构和生理功能各不相同，通常按照它们的溶解性质，分为：•脂溶性维生素•水溶性维生素维生素的分类维生素名称主要作用脂溶性维生素vitaminA抗干眼病、vitaminA缺乏症vitaminD2预防vitaminD缺乏症、佝偻病、骨软化症vitaminD3vitaminEvitaminE缺乏症、间隙性跛行vitaminK1抗出血维生素，用于新生儿出血、吸收不良或口服抗凝剂所致的低凝血酶原症，长期应用广谱抗生素所致的vitaminK体内缺乏症vitaminK2VitaminK3维生素名称主要作用水溶性维生素vitaminB1vitaminB缺乏症、周围神经炎vitaminB2核黄素缺乏症vitaminB6vitaminB6依赖综合征、缺乏症、先天性代谢障碍病vitaminB12恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、抗叶酸药物引起的贫血、神经系统疾病（坐骨神经痛、三叉神经痛、视神经炎）vitaminH用于生物素酶缺乏的儿童vitaminCvitaminC缺乏症、酸化尿、特发性高铁血红蛋白症等第一节脂溶性维生素一、维生素A类药物•1931年，Karrer从鱼油中分离出视黄醇（retinol）即维生素A，也称为维生素A1（vitaminA1），主要以生物活性酯的形式存在于海水鱼和动物肝脏。•从淡水鱼鱼肝中分离得到3,4-脱氢视黄醇（3,4-dehydroretinol），即维生素A2（vitaminA2），其生物效价为维生素A1的30%~40%。•植物中含有能在动物体内转变成维生素A的胡萝卜素（carotene），包括：•α-胡萝卜素（α-carotene）•β-胡萝卜素（β-carotene）•γ-胡萝卜素（γ-carotene）•它们均可转化为维生素A，其中β-胡萝卜素的转化率最高。维生素原A（provitaminA）•维生素A可用于治疗某些角化异常性皮肤病，但不良反应很大，治疗剂量下极易引起急性中毒。•对维生素A进行结构改造，获得多种视黄酸类似物，统称为维A酸（retinoicacid，tretinoin，视黄酸，维甲酸）。•维A酸及其几何异构体异维A酸（异维甲酸isotretinoin）都是维生素A的活性代谢物，用于治疗结节性或聚合性痤疮，也可外用治疗鱼鳞病等。维A酸（retinoicacid）•用苯环替换维A酸中的环己烯碳环，得到阿维A(aciteetin)和阿维A酯（etretinate）•主要应用于毛囊角化症、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和鱼鳞病等的治疗。维A酸的结构改造阿维A(aciteetin)阿维A酯(etretinate)维A酸的结构改造•他扎罗汀（tazarotene）是多芳香维A酸类似物。•一种新型特异性受体选择性维甲酸类药物，它与细胞核维A酸β和γ受体有很高的亲和力，但不激活α受体或视黄醇X受体。•治疗浓度低，不良反应少，可用于治疗银屑病、鱼鳞病、毛囊角化症、角化棘皮瘤、T淋巴细胞癌、扁平苔藓和掌跖角化症等。化学名：（全E型）-3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）壬-2,4,6,8-四烯-1-基醋酸酯(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraen-1-ylacetate维生素A醋酸酯（vitaminAacetate）OCH3CH3CH3CH3OCH3CH3一、维生素A类药物维生素A的立体化学•维生素A的侧链上有4个碳碳双键，理论上有16个顺反异构体，但由于甲基的空间位阻，许多异构体不存在，天然维生素A为全反式结构。维生素A的立体化学•维生素A的结构有高度特异性，侧链上的4个双键必须与环内的双键共轭，否则活性消失。环状结构中增加双键则活性下降（如维生素A2）；•分子中的双键全部氢化或部分氢化，活性丧失；增长或缩短脂肪链，活性大为降低。•将伯醇基酯化或转换为醛基，活性不变，但换为羧基（即维A酸），活性降为维生素A的十分之一。维生素A的理化性质•维生素A易被空气中的氧所氧化，紫外线、加热或有金属离子存在时可加速氧化。先氧化为环氧化物，进一步在酸性介质中重排生成呋喃型氧化物；但在无氧情况下，加热至120℃才被分解破坏。维生素A的代谢•本品在体内被酯酶水解生成维生素A，进而氧化成视黄醛，视黄醛可以互变异构成4-顺式视黄醛（4-Z-retinal），它与视蛋白结合成视紫红质，是感受弱光的视色素，以维持弱光中人的视觉。视黄醛可进一步氧化成视黄酸。视黄酸在肝中与葡萄糖醛酸轭合或氧化成其他代谢物，可随胆汁或尿液排出体外。维生素A的代谢维生素A——药理作用•本品具有诱导控制上皮组织分化和生长的作用，缺乏时上皮组织表面干燥、变厚、屏障性能降低，出现干眼症、牙周溢脓等。•本品为骨骼生长，维持睾丸和卵巢的功能和胚胎发育所必需的。此外还具有抗氧化作用。•若长期过量使用，可造成维生素A过多症，表现为疲劳、烦躁、精神抑制、呕吐、低热、高血钙、骨和关节痛等。二、维生素D类药物•维生素D主要有两种形式，即维生素D2（麦角骨化醇，ergocalciferol）和维生素D3（胆骨化醇，cholecalciferol），二者结构十分相似，差别只是前者比后者在侧链上多一个甲基和双键。二、维生素D类药物•维生素D2（麦角骨化醇，ergocalciferol）和维生素D3（胆骨化醇，cholecalciferol）是生物等效的，主要是调节钙离子和磷酸盐在血浆中的水平，进而影响骨骼的骨化和神经肌肉的功能。二、维生素D类药物维生素D3（vitaminD3）•主要存在于海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉中。维生素D类化合物是一类甾醇化合物。•也称作抗佝偻病因子（antirachiticfactor）。维生素D3的理化性质•本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无味，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中极易溶解，在植物油中略溶，水中不溶。•本品具有旋光性，药用右旋体。•在肝脏，维生素D3在维生素D-25-羟化酶的催化下生成25-OH-D3（骨化二醇，calcifediol），它是维生素D3在肝中储存和血液循环中的主要形式；在肾脏，经25-OH-D-1α-羟化酶催化，1α位被羟基化生成1α,25-(OH)2-D3(骨化三醇，calcitriol)。维生素D3的代谢维生素D3——药理作用•本品临床用于防治佝偻病、骨软化症及老年性骨质疏松症。大剂量长期服用可引起维生素D过多症，表现为血钙过高，骨损伤、异位钙化和动脉硬化。三、维生素E类药物•苯并二氢吡喃衍生物，与生殖功能有关的一类脂溶性维生素的总称，包括生育酚和生育三烯酚两类：•在苯并二氢吡喃衍生物的2位有一个16碳的侧链•侧链饱和的即为生育酚•侧链上有三个双键的为生育三烯酚。•构效关系研究表明：•分子中羟基为活性基团，且必须与杂环氧原子成对位；•苯环上甲基数目减少和位置改变，均导致活性降低；•缩短或除去分子中的侧链，活性降低或丧失；•维生素E的立体结构对活性也有影响，天然右旋体的活性最强，左旋体的活性仅为右旋体的42%。维生素E的构效关系三、维生素E类药物维生素E醋酸酯（vitaminEacetate）•大多存在于植物中，以麦胚油、花生油、玉米油中含量最为丰富。•苯并二氢吡喃环上2位碳原子和侧链上的两个碳原子均为手性碳，天然α-生育酚的三个手性碳原子均为R构型，[α]25D±0.32°（乙醇），[α]25D-3.0°（苯）。•人工合成的为消旋体，活性为天然品的40%。•本品具有与α-生育酚相似的生物活性。维生素E的理化性质•本品具有抗氧化作用，能阻止不饱和脂肪酸的过氧化反应，减少过氧化脂质的生成；也具有保护生物膜的作用。•用于治疗习惯性流产、不孕症及更年期综合征，进行性肌营养不良，间歇性跛行及动脉粥样硬化等。•可用于调节免疫功能，抗衰老。维生素E——药理作用四、维生素K类药物•一类具有凝血作用的维生素的总称，广泛存在于绿色植物中。•基本结构骨架是2-甲基-1,4-萘醌衍生物，其中3位连有不同脂肪侧链或氢。•维生素K1（植物甲萘醌，vitaminK1，phytonadione）的侧链为含20个碳原子的植醇基；•维生素K2表示一系列侧链为不饱和长链烷基的化合物，其不饱和长链烷基由1~13个异戊二烯结构单元组成；•维生素K3及其氢化物维生素K4的3位没有侧链，作用与维生素K类似。维生素K类药物的结构特征四、维生素K类药物维生素K1（vitaminK1）•分子含2个手性中心，为顺反异构体的混合物。•用于防止因维生素K缺乏所致的出血症•新生儿出血•长期口服抗生素导致的出血症等第二节水溶性维生素•水溶性维生素具有结构多样性，包括：•维生素B类•维生素C类。一、维生素B类药物•维生素B是最早从谷物中提取的可治疗人类脚气病的食物因子的总称，广泛存在于米糠、麦麸等谷物和蔬菜、牛奶、鸡蛋中。•B族维生素包括：硫胺（thiamine，vitaminB1）、核黄素（riboflavin，vitaminB2)、烟酸（nicotinicacid，vitaminB3）、泛酸（pantothenicacid，vitaminB5）、吡多辛（pyridoxine，vitaminB6）、生物素（biotin，vitaminB7）、叶酸（folicacid，vitaminB9)和氰钴胺（cyanocobalamin，vitaminB12）。•它们有协同作用，可调节新陈代谢，维持皮肤和肌肉健康，增进免疫系统和神经系统功能，促进细胞生长和分裂。一、维生素B类药物维生素B1（vitaminB1）•又称盐酸硫胺（thiaminehydrochloride）。维生素B1的理化性质•本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。•固体状态时，性质稳定。其水溶液的稳定性随pH升高而降低。•在碱性溶液中很快分解。维生素B1的理化性质•本品在温和的碱性条件下与铁氰化钾反应，可氧化为具蓝色荧光的硫色素（thiochrome）。维生素B1的理化性质•本品水溶液在pH5~6时，与亚硫酸钠作用，发生分解失效。因此，不宜与碱性药物配伍使用，也不能用亚硫酸盐作抗氧剂。维生素B1的理化性质•本品在氢氧化钠存在下，经五元噻唑环开环、自动氧化，转变成二硫化物。•本品由一个氨基嘧啶环和一个噻唑环构成，体内吸收后，转变成有生物活性的硫胺焦磷酸酯（thiaminepyrophosphate，TPP）。•治疗维生素B1缺乏症，例如神经炎、食欲不振、消化功能不良、心脏功能障碍等。维生素B1——药理作用某患者患糖尿病10年，近来出现多发性神经炎并伴有酮症酸中毒。能否同时静脉点滴维生素B1和NaHCO3治疗？作为药师，如何分析？案例维生素B1结构中噻唑环易受HCO3-或HSO3-进攻，从而开环分解而失效。故本品不能与NaHCO3同时静脉点滴。但由于NaHCO3在体内吸收迅速，患者可以先用NaHCO3治疗，30分钟后再使用维生素B1。分析一、维生素B类药物维生素B2（vitaminB