成都风险管理培训完整讲义

及在日常生产中应用举例12提纲一、2010版GMP对质量风险管理的基本要求3质量风险管理工具介绍药品GMP认证化验室检查要点程秀温[e-mail]2011年12月11日一、2010版GMP基本要求2010版GMP第二章第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。新增条款三个问题：1、质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。2、应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周期；3、采用的方式：前瞻或回顾的方式。4二、质量风险管理的有关概念三、介绍质量风险管理的基本工具四、生产应用举例一、2010版GMP基本要求药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效GLPGCPGMPGDP生命周期中止生产和销售药品质量风险管理及案例分析研讨会11－应当对回顾分析的结果进行评估5一、2010版GMP基本要求第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。新增条款1、质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于科学性和经验；2、质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者。3、质量风险管理的特点是很重要，但识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。6一、2010版GMP基本要求第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。新增条款风险管理的应用有三个层次的应用：—第一层次：理念—第二层次：系统—第三层次：工具与方法质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。投入与质量风险相适应。理念的变化“QbD”，质量源于设计控制工艺参数控制产品质量法规部门和业界建立更好的互信，进行多学科的评估和决策要求交流工艺数据以帮助理解7管理着重于关键要素的控制，提倡质量的持续改进变化在质量体系框架内进行控制，实时放行变为可能法规的检查需要对工艺的深刻理解，允许在设计范围内的持续改进事后的行动，如抽样、检验、工艺验证系统的设计目的是控制变化尽量降低业务风险，不鼓励改进和创新注重法规的符合性，任何变化需事先批准质量系统法规“设计空间”概念，整合工艺知识和法规评估质量总体上质量决策游离于科学和风险评估，偏重于遵守注册方法质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证备注Q9倡导的我们头脑中固化的国标：风险管理原则与实施指南GB/T24353－2009一、2010版GMP基本要求新版GMP最重要的理念是基于风险评估－质量风险管理覆盖药品整个生命周期和各个管理环节－新版GMP中23次提到“风险”，37次提到“评估”，大部分评估属于风险评估。例如：－确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定－返工或回收前必须进行风险评估－定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性－对所有影响产品质量的变更进行评估和管理－任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响－评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性－对所有生产用物料的供应商进行质量评估……主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险8－……药品质量风险管理及案例分析研讨会2211二、质量风险管理的有关概念历程：－2002年美国FDA发布的《21世纪倡议》提出：一种基于风险管理的方法，鼓励企业运用风险管理的方法，保证产品质量。－2005年11月，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布了Q9质量风险管理，并为企业提供了质量风险管理的原则和部分管理工具。－2006年9月，FDA发布了《符合药品CGMP法规要求的质量体系》－2008年2月，欧盟将质量风险管理引入到新修订的GMP指南中，作为附件20发布。－2010版中国GMP也引入了质量风险管理的概念。9二、质量风险管理的有关概念GMP关注的变化工艺物料设施设计利用质量风险管理降低风险的环节生产/加工分销/流通患者12二、质量风险管理的有关概念医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业－医疗器械:ISO14971－食品:HACCPISO22000制药行业已经开展了质量风险评估例如：在使用新货源时先要进行资质确认、现场审计等，为了避免新货源变更带来的风险。在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低。在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。但是：－大多数企业风险管理的理念还未树立，执行力也欠佳。－与现有质量系统不能完美整合，风险评估的理念、方法、依据、规范、文件等还有很大的差距。10二、质量风险管理的有关概念ICHQ9：质量风险管理(QRM)ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）于2005年11月就发布了《质量风险评估》的规范。风险评估应该将可能的风险与保护患者相关联有充分的依据，凭数据说话鉴别、控制风险决定：有科学依据包括的内容:－设计/工艺/物料/设施－生产－储运药品质量风险管理及案例分析研讨会33应急方案积极管理忽略过程控制S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段14P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小概率预测性可控制科学多队团PROCESS害危INFORMA严重严重概事件审余风险）概率害原13严重性二、质量风险管理的有关概念什么是风险？：“风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合，质量风险管理是贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、沟通和回顾的系统化过程（ICHQ9的基本概念）。－可能性：危害的可能性/频率－严重性：危害的后果的严重程度高中低风险二、质量风险管理的有关概念应用可能性、严重性、可测性(PSD)15二、质量风险管理的有关概念有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?严重程度严重轻微概率低概率高发生的可能性根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。风险管理：16二、质量风险管理的有关概念质量风险管理：质量系统ICHQ9质量风险管理原则对患者强度评估沟通分析识别评估降低接受核接受（剩是什么标准PHAFTA性率初步危害分析故障树分析故障模式影响与危害性分析故障模式影响分析危害与可操作分析危害分析及关键控制点理法规业界质量管保护质量生产物料变更控制审计培训G文件评估检查应用TOOLS风险危害FMECAFMEAHAZOPHACCPL性原因伤害损因药品质量风险管理及案例分析研讨会445二、质量风险管理的有关概念质量风险管理的目的：设计质量：《药品生产质量管理规范》所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现；战略决策：有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策；避免危害发生：质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；17二、质量风险管理的有关概念质量风险管理的核心思想：以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全。有充分依据，凭数据说话，合理支配资源，杜绝浪费。决策有科学依据。19二、质量风险管理的有关概念保护使用者的利益：药品是一个特殊的商品，一个与人的生命息息相关的商品。所以，关于药品从开发、研究、生产、流通、使用等各个环节需要进行风险管理。18二、质量风险管理的有关概念质量风险管理的四项基本原则：1、风险管理的评估以科学知识和生产经验为基础，最终目的是在于保护患者的利益。（ICH）2、质量风险管理程序的努力、过程的投入水平、实施的力度、形式和文件程度应与风险的程度相匹配。（ICH）3、质量风险管理应是动态的、反复的、响应变更的。（WHO）4、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中。（WHO）20药品质量风险管理及案例分析研讨会5623二、质量风险管理的有关概念21二、质量风险管理的有关概念药品风险来源于：－生物性：病毒、细菌的污染等－化学性：物料生产、储存、转运过程中一些致敏物质、有害金属方面的污染，交叉污染等－物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格－质量属性：主要指在含量、PH、释放度、装量、产品包装等方面因生产过程中的差错引起的不合格24二、质量风险管理的有关概念质量风险管理的应用范围（例如）系统风险（设施与人）－例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）－质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险－工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）－例如：质量属性其他方面的应用22二、质量风险管理的有关概念药品风险还来源于：产品风险系统风险体系风险QRM过程风险设施与人：例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素组织：质量体系、控制、测量、法规符合性安全性与有效性：质量属性工艺操作与质量参数药品质量风险管理及案例分析研讨会6接受很重要－不让事情向错误的方向发展－增加安全性很困难－可能发生但未必发生－人为因素控制很难不精确－科学和经验的局限性相对于获得精确的答案，全面的权衡，选用足够知识和判断力的人员，然后有效管理主要风险是更为重要的!二、质量风险管理的有关概念风险管理的难点：风险应该被:降低接受风险不能被:改变忽略二、质量风险管理的有关概念风险无处不在风险不能完全消除控制轻视27GMP如何消除短板，克服薄弱环节…??理念？？工艺放大我们来考虑与药品安全、有效性的环节--FocusonQ8/Q9/Q10GCPGLP安全有效稳定生产工艺验证理念：质量源于设计设计和改造必须以工艺为中心。我们到底有什么不足处…??25二、质量风险管理的有关概念虽然有难度，但我们还是要找出短板2826二、质量风险管理的有关概念质量风险管理管理的过程确认：能够回答不能回答药品质量风险管理及案例分析研讨会77规划定义、范围31二、质量风险管理的有关概念风险管理可分为:定期风险管理•区域•工艺•产品•活动年度的风险管理计划与控制不定期风险管理•变更控制•偏差处理•客户投诉•新建设施、新购置设备•程序设计•---作为相关流程支持性依据29二、质量风险管理的有关概念1）什么时候出错？2）出错的可能性有多大？3）结果是什么（严重性）可以使用定性或定量工具。1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险控制风险通报风险回顾决定决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾风险管理过程对危害源的鉴定和对对接触风险评估这些危害源造成的风险的分析和评估制订降低和/或接受风险的32团队组建分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节可能出事接受风险无需控制风险评价量化处理风险控制风险降低风险评价风险是否可以接受剩余风险风险沟通风险审核二、质量风险管理的有关概念质量风险管理的应用程序：30二、质量风险管理的有关概念质量风险管理工作步骤：风险管理计划启动启动目的与意义风险评估药品质量风险管理及案例分析研讨会88933不能容忍区域最低合理可行区域普遍可接受区域高风险最低合理可行低风险立即给予注意并根据危险程度制定相应的控制措施广泛可被接受的风险等级。除非风险降低是不可行的或其成本与结果不经济、不相容维持现状，以确保风险保留在此低风