病例对照研究

第五章病例对照研究CaseControlStudy中南大学湘雅公共卫生学院谭红专教授第一节基本原理第二节研究类型第三节实施步骤第四节资料的整理与分析第五节常见偏倚及其控制第六节研究实例第七节优缺点与注意事项casecontrolstudy22020/5/4casecontrolstudy3第一节基本原理基本原理研究示意图发展史2020/5/4以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联casecontrolstudy4一、基本原理2020/5/4casecontrolstudy5病例对照研究特点回顾性由果因研究观察法不能验证病因2020/5/4casecontrolstudy6时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1病例对照研究示意图（Greenberg2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象二、研究示意图2020/5/4casecontrolstudy71843年Guy(英国)向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告（接近现代概念）生殖因素与乳腺癌关系的研究三、研究简史2020/5/4casecontrolstudy81947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究2020/5/4casecontrolstudy920世纪60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系（1971年,只用了8个病例32个对照）2020/5/4casecontrolstudy10第二节研究类型病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生类型2020/5/4casecontrolstudy11一、病例与对照不匹配从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数选择对照没有特殊规定2020/5/4匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配casecontrolstudy12二、病例与对照匹配2020/5/4频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配casecontrolstudy132020/5/4casecontrolstudy14匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4避免“匹配过度（overmatching）”注意匹配的范围匹配的目的提高研究效率控制混杂因素2020/5/4casecontrolstudy15三、衍生的研究类型巢式病例对照研究单纯病例研究病例-队列研究病例交叉研究病例时间对照设计2020/5/41、巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）基本原理按队列研究方式进行：选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访：随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止casecontrolstudy162020/5/4匹配：按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理：按匹配病例对照研究方法处理资料casecontrolstudy172020/5/41992年Ross用巢式病例对照研究:①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系②18244名中年男性队列中发现22例肝癌③每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据casecontrolstudy18实例2020/5/42、病例-队列研究（case-cohortstudy）基本原理研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本casecontrolstudy192020/5/4病例-队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析casecontrolstudy202020/5/4病例-队列与巢式病例对照研究的优点因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究casecontrolstudy212020/5/4背景1994年由Piegorseh、Begs等提出遗传与环境的关系交互作用（主要用途）casecontrolstudy223、病例病例研究（casecasestudy）应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)2020/5/4casecontrolstudy23基本原理确定某一患者群体作为研究对象收集病人的一般情况、协变量、环境暴露资料，生物标本采用分子生物学技术检测基因型根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例组和类对照组统计分析，计算OR值、p值判断有无相乘模型交互作用及显著性意义若有，进一步判断为正相乘作用，抑或负相乘作用2020/5/4casecontrolstudy24研究示意图单纯病例研究环境暴露基因型病人+-+-+-2020/5/4casecontrolstudy25OR=ad/bc当ORge1时,有正相乘模型交互作用当ORge=1时,无相乘模型交互作用当ORge1时,有负相乘模型交互作用E+E-G-G+badc环境暴露与基因型2020/5/4解决问题1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?casecontrolstudy264、病例交叉研究(case-crossoverdesign)2020/5/4暴露与某急性事件有关比较相同研究对象暴露情况：在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间casecontrolstudy27基本原理如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。2020/5/4研究对象病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体病例部分“危险期,疾病或事件发生前的一段时间“对照部分”对照期,危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较casecontrolstudy282020/5/4例如据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。casecontrolstudy292020/5/45、病例时间对照设计Case-time-controldesign是在病例交叉研究的基础上发展而来。病例交叉研究能解决两组本身的可比性问题。本设计另设一组对照（没有发生某事件），同样调查两个时段的暴露情况，目的是要消除时间的可能影响2020/5/4casecontrolstudy30casecontrolstudy31第三节实施步骤提出假设明确适宜的研究类型病例与对照的选择样本含量的估计研究因素的选定与测量资料的来源与收集方法2020/5/4一、提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设。casecontrolstudy322020/5/4二、明确适宜的研究类型匹配或成组，如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件广泛探索还是重点检验经典设计还是衍生类型casecontrolstudy332020/5/4三、病例与对照的来源与选择对照的选择是整个研究的关键之一。研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：代表性和可比性选择方法casecontrolstudy34随机抽样匹配2020/5/4（一）病例的选择1、选择病例的要求诊断可靠使用金标准，对病例其他特征的规定选择确诊的新病例casecontrolstudy35回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少2020/5/42、来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部（population-based)医院住院或门诊的病例(hospital-based)casecontrolstudy36代表性好工作开展比较困难耗费人力物力病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差2020/5/4（二）对照的选择1、原则候选对象必须来自于产生病例的总体意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。casecontrolstudy372020/5/42、对照选择的方法成组法（groupcomparison）匹配法（matching）casecontrolstudy38频数匹配个体匹配2020/5/43、来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等casecontrolstudy392020/5/4三、样本含量的估计1、影响因素（有关参数）人群中（对照组）被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值OR值（查阅文献或预调查获得）α值把握度casecontrolstudy402020/5/42、计算方法查表法（表5-3）公式法：求病例对照研究样本含量的公式(病例组与对照组人数相等）病例组暴露率对照组暴露率22102()/()npqzzpp0101(1)pRRppRR100.5()ppp1qp例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=20%OR=2.0α=0.05把握度＝0.90问需要多少病例与对照?10.22/10.210.3330.20.333/20.26710.2670.733ppqα、β值查表，Zα为1.96，Zβ为1.282代入公式得：病例组与对照组，各需232人。2220.2670.7331.961.282/0.3330.2232n病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n2210(11/)()/()ncpqzzpp10/1ppcpc1qp1:1匹配设计总对子数p0和p1分别代表目标人群中对照组与病例组的估计暴露率m为暴露状况不一致的对子数22/2(1)/(1/2)mzzppp/1/1pORORRRRR0110/Mmpqpq100/1(1)ppRRpRR111qp001qp四、研究因素的选定与测量变量的选定：根据研究的目的或具体的目标，确定调查变量的数目和每一个变量的具体项目。变量的定义：每项变量都要有明确的定义。变量的测量：研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。2020/5/446casecontrolstudy五、资料来源与收集方法1、资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得casecontrolstudy472020/5/42、调查及其质量控制询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等