TNF-α拮抗剂使用过程中结核的筛查与管理

TNF-α拮抗剂使用过程中结核的筛查与管理■我国结核病现状■TNF-拮抗剂相关结核病发生率■应用TNF-拮抗剂时如何筛查及防治结核-采用综合措施筛查潜伏感染-预防性抗结核治疗的适用原则■TNF-拮抗剂治疗中结核的监测■我国结核病现状■TNF-拮抗剂相关结核病发生率■应用TNF-拮抗剂时如何筛查和防治结核-采用综合措施筛查潜伏感染-预防性抗结核治疗的适用原则■TNF-拮抗剂治疗中结核的监测2010年WHO调查显示：WorldHealthOrganization(WHO).Globaltuberculosiscontrol.WHO,2011(ISBN9789241564380).全球结核病高发国家中，中国位居第二，仅次于非洲全国结核病流行病学调查显示：2010年第五次调查结果显示：年发病人数约为130万，占全球发病的14.3％，位居全球第2位。■我国结核病现状■TNF-拮抗剂相关结核病发生率■应用TNF-拮抗剂时如何筛查和防治结核-采用综合措施筛查潜伏感染-预防性抗结核治疗的适用原则■TNF-拮抗剂治疗中结核的监测TNF-拮抗剂III期注册临床试验、上市后监查以及国立患者注册登记库资料分析显示：单抗类TNFi比依那西普结核发生率高3-4倍几种生物制剂结核风险的回顾分析：1、RA为结核并发频率高发；2、ANK、RTX、ABA未发现TB风险，LTBI可免检测；3、TCZ、GOL、CTP表现TB高风险（样本处于TB高风险暴露环境，因此无法获得其确定性）JRheumatol2014;91;56-64■我国结核病现状■TNF-拮抗剂相关结核病发生率■应用TNF-拮抗剂时如何筛查及防治结核-采用综合措施筛查潜伏感染-预防性抗结核治疗的适用原则■TNF-拮抗剂治疗中结核的监测中国结核病防治规划实施工作指南(2008)中定义了结核病高危人群•涂阳病人紧密接触者•结核菌素试验强阳反应•HIV/TB感染者•糖尿病、尘肺、肾功不全及免疫系统疾病•长期应用激素或免疫抑制剂•既往患肺结核未彻底治愈•活动贫困及高龄人群★结核高危人群是结核筛查工作的重点对象之一病史细胞培养痰液检查胸片体检PCR病理学对药物治疗的反应PPD皮试IFN-释放试验金标准：结核菌培养诊断结核病有多种工具PPD皮试胸片病史没有金标准！IFN-释放试验结核菌潜伏感染的诊断工具结核菌素皮肤试验Mantoux法48to72hours5IUofPPD阴性：硬结直径≤4mm弱阳性：5～9mm阳性：10～19mm强阳性：≥20mm或虽20mm但局部出现水平和淋巴管炎张立兴.第二篇第五章肺结核.见：陆再英，钟南山.内科学.北京:人民卫生出版社.2007.49.结核菌素皮试的缺陷假阴性原因•感染结核菌后４～８周•老年人•药物影响：皮质激素、免疫抑制剂•疾病影响：–自身疾病过重，免疫反应差，如急性栗粒结核、结脑–其它严重疾病状态，免疫反应差，如严重营养不良、麻疹、百日咳、癌症–淋巴免疫系统疾病免疫功能遭破坏，如艾滋病、淋巴瘤、结节病、白血病•技术因素：放置过久，注射操作不当，判读失误等。假阳性原因•卡芥苗(BCG)或非结核分枝杆菌感染•技术因素：判读失误判读者之间的差异•如何区分9mm和10mm？费时，患者依从性差•72小时内需要测量硬结•结果不确定者，还需重新皮试关于T细胞IFN-释放试验(IGRA)•欧美批准IGRA作为活动性结核病、结核潜伏感染的辅助诊断•美国CDC批准：–QuantiFERON-TBGold:2004年–QuantiFERON-TBGoldInTube:2007年•2007欧洲批准–T-SPOT.TB:2004年全血IFN-检测：QuantiFERON-TBGoldTestQuantiFERON-TBGoldInTubeTestESAT-6CFP10丝裂原对照TMBCOLOR阶段1：全血培养阶段2：ELISA法检测IFN-空白对照孵育→致敏T细胞释放INF-静脉抽血(肝素抗凝)等分血样并加入抗原收集以上细胞培养上清ELISA法检测INF-计算机软件辅助判读澳大利亚Cellestis公司T-Spot.TB:“6个简易步骤”空白对照阳性对照感染感染英国OxfordImmunotec公司IGRA试验与PPD皮试的区别IGRA结核菌素皮试抗原ESAT-6+CFP10(和/或TB7.7)PPD阳性内参是否检验方法与试剂的均一性是否重复测试时可能有增强效应否是需要再次随访否是试验耗时16～24小时48～72小时体内/体外检测体外体内结果解释客观(依赖于检测仪)主观(基于肉眼判读)系统性评估：QuantiFERON、T-SPOT和PPD皮试的敏感性与特异性•敏感性：–QuantiFERON-TBGold:78%(95%CI:73%～82%)–QuantiFERON-TBGoldInTube:70%(95%CI:73%～82%)–T-SPOT.TB:90%(95%CI:86%～93%)•特异性：–对于接种或未接种卡介苗(BCG)者，两种QuantiFERON检验的特异性:均为99%接种和未接种BCG的95%CI为98%～100%、94%～98%–T-SPOT.TB的特异性：93%(86%～100)%•结核菌素皮试结果呈异质性，敏感性:约为77%(71%～82%)•但未接种BCG患者的特异性和均一性较好：97%(95%～99%)•而在接种BCG患者的特异性低且均一性差：59%(46%～73%)PaiM,etal.AnnInternMed.2008;149-160.IGRA更适合用于使用免疫抑制剂的风湿性疾病患者(1)Interferon试验(IFN)PPD皮试(TST)IFNvsTSTOddsratioOddsratioCharacteristic(95%CI)P值(95%CI)P值P值单变量分析存在LTBI风险因素23.8(5.14to110)0.0012.77(1.22to6.27)0.0150.009接种卡介苗0.47(0.15to1.47)0.202.44(0.74to8.01)0.140.025多变量分析存在LTBI风险因素29.2(5.91to144)0.0014.81(1.80to12.8)0.0020.041接种卡介苗1.79(0.49to6.50)0.375.83(1.46to23.3)0.0130.2共142例患者.31%有LTBI风险因素(来自高疫区、接触史、曾患结核病)118例(83%)接种过卡介苗127例(89%)使用免疫抑制剂(TNF拮抗剂、传统DMARD、激素)IGRA与LTBI风险因素的相关性高于PPD皮试与PPD皮试相比，接种卡介苗不影响IGRAMatulisG,etal.AnnRheumDis.2008;67:84-90.IGRA更适合用于使用免疫抑制剂的风湿性疾病患者(2)•IGRA阳性的机会比(OR)随LTBI风险加重而增加•IGRA与PPD皮试的一致性很低(kappa=0.17,95%CI:0.02-0.32)•IGRA不受激素和传统DMARD影响–TNF拮抗剂会降低IGRA阳性机会比(OR=0.21,95%CI:0.07-0.63,P=0.006)MatulisG,etal.AnnRheumDis.2008;67:84-90.总结IGRA•IGRA特异性高！可以显著减少PPD皮试的假阳性，所以适用于卡介苗接种者•T-SPOT.TB的敏感性高于QuantiFERON，但特异性略逊于QuantiFERON•IGRA阳性只能提示体内存在结核茵，不能作为结核病是否活动的判断指标，阴性也不能排除结核病■我国结核病现状■TNF-拮抗剂相关结核病发生率■应用TNF-拮抗剂时如何筛查和防治结核-采用综合措施筛查潜伏感染-预防性抗结核治疗■TNF-拮抗剂治疗中结核的监测预防性抗结核治疗的适用人群及抗结核方案适用人群1、LTBl人群2、陈旧性结核病患者3、必要时请专科-医生会诊，决定是否给予预防性抗结核治疗治疗方案：127例行\未行预防性抗结核的IGRAs：未发现活动性结核发生LTBl人群：IGRAs阳性或TST硬结≥10mm，且无结核病中毒症状，胸部x线片正常的患者。预防性治疗可有效降低结核感染率经抗结核治疗后可重启生物制剂：结论提示：在充分抗结核治疗后甚至在抗结核治疗结束之前重新启动生物制剂治疗是安全的。■我国结核病现状■TNF-拮抗剂相关结核病发生率■应用TNF-拮抗剂时如何筛查及防治结核-采用综合措施筛查潜伏感染-预防性抗结核治疗的适用原则■TNF-拮抗剂治疗中结核的监测警惕LTBI的活化以及新发结核感染，严密监测（1）监测方法①常规方法：临床症状、体征，胸部x线片，有条件者同时监测IGRAs②如出现可疑结核症状，则进一步完善肺结核的病原学检查。同时，TNF拮抗剂相关结核以肺外结核病多见，临床上应予以警惕（2）监测频率①用药后第3、6个月复查，之后每6个月复查1次，直到停药后3个月②对于应用单克隆抗体类TNF拮抗剂的患者，以及具有高危因素的人群，建议适当增加随访频率③若患者在治疗中出现可疑结核症状，应随时就诊总结•美国和法国的大型流行病学研究显示，单抗类TNF拮抗剂诱发结核病的风险高于TNF受体-抗体融合蛋白•我国应用益赛普时大多用药时间短，且减量应用较多，故结核等严重感染发生率低于国外报道•PPD皮试不适于RA等风湿性疾病患者筛查LTBI，应采取胸片、体检和详问病史等综合措施。针对有条件的患者，建议使用IFN-释放试验来筛查LTBI•在决定用预防性抗结核治疗之前，也应根据胸片、体检和详问病史等综合诊查结果，和/或IFN-释放试验结果•应用TNF-拮抗剂的全过程中，应加强结核感染的筛查和复查谢谢！