如何正确的减肥

如何正确的减肥——认识肥胖和高胰岛素血症临五1507刘聪洁学号：2201150704生物化学讨论课1、成年人标准体重：（身高cm—100cm）×90%=标准体重（kg）。当体重超过标准体重的10%时，称为超重；超出标准体重的20%，称为轻度肥胖；超出标准体重的30%时候，称为中度肥胖；超过50%时候称为重度肥胖。2、儿童标准体重：（年龄×2）+8=标准体重（kg）。当体重超过标准体重的10%时，称为超重；超出标准体重的20%，称为轻度肥胖；超出标准体重的30%时候，称为中度肥胖；超过50%时候称为重度肥胖。12标准体重计算&肥胖症1肥胖症定义&病因2高胰岛素血症定义&胰岛素信号传递通路&慢性炎症基质3如何减肥锻炼&药物&饮食CONTENTSPART肥胖症01肥胖症•肥胖是一种危害人类健康的慢性疾病。近年来呈全球流行态势。世界卫生组织(WHO)认为:肥胖是过多脂肪在体内积累到引起健康损害程度的一种慢性非传染性疾病。它可以导致很多并发症,如心脏病、高血压、糖尿病及某些癌症等。肥胖可引起人体的生理、生化、病理、神经体液调节的一系列变化,使人体的工作能力降低,严重肥胖者对疾病的低抗能力下降,甚至显著缩短寿命。•人类肥胖是多种因素相互作用引起的综合症。其病因相当复杂,从根本上讲,是由于人体摄入的热量超过了机体所消耗的热量,过多的热量在体内转变化为脂肪大量的储存。肥胖症的病因（一）内因：主要为脂肪代谢紊乱1.遗传因素2.神经精神因素3.高胰岛素血症肥胖常与高胰岛素血症并存。高胰岛素血症性肥胖者的胰岛素释放量约为正常人的3倍。4.褐色脂肪组织异常与白色脂肪组织相对应。白色脂肪组织是一种贮能形式，体积随释能和贮能变化较大。褐色脂肪组织在功能上是一种产热器官，即当机体摄食或受寒冷刺激时，褐色脂肪细胞内脂肪燃烧，从而决定机体的能量代谢水平。以上两种情况分别称之谓摄食诱导产热和寒冷诱导产热。由此可见，褐色脂肪组织这一产热组织直接参与体内热量的总调节，将体内多余热量向体外散发，使机体能量代谢趋于平衡。肥胖症5.其他进食过多可通过对小肠的刺激产生过多的肠抑胃肽（GIP），GIP刺激胰岛β细胞释放胰岛素。（二）外因：以饮食过多而活动过少为主。当日进食热卡超过消耗所需的能量时，除以肝、肌糖原的形式储藏外，几乎完全转化为脂肪，储藏于全身脂库中，其中主要为甘油三酯，由于糖原储量有限，故脂肪为人体热能的主要贮藏形式。如经常性摄入过多的中性脂肪及糖类，则使脂肪合成加快，成为肥胖症的外因，往往在活动过少的情况下，如停止体育锻炼、减轻体力劳动或疾病恢复期卧床休息、产后休养等出现肥胖。PART高胰岛素血症02高胰岛素血症•高血压或肥胖使胰岛素的生物学作用在被削弱,这时人的机体对胰岛素产生抵抗，而为了维持一个较正常的血糖水平，机体自我调节机制使其胰岛β细胞分泌较正常多几倍甚至十几倍的胰岛素来降低血糖，这便造成了高胰岛素血症。•高胰岛素血症的定义为空腹胰岛素≥85pmol/L。胰岛素结合胰岛素受体（IR）后，其β亚基酪氨酸激酶被激活，使特定部位酪氨酸残基磷酸化并使IR构象发生改变，进一步磷酸化激活胰岛素受体底物（IRS）。活化的IRS蛋白的酪氨酸残基对磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）p85亚基的Src同源2（SH2）结构域有很强的亲和力。IRS蛋白与PI3K接合后，PI3K即被活化并产生小分子物质―三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），后者再和磷脂酰肌醇依赖性激酶（PDK）共同作用，活化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/蛋白激酶B（Akt/PKB），磷酸化激活的Akt随后使细胞内葡萄糖转运体4（Glut4）从细胞内转位到细胞膜，从而促进葡萄糖转运。胰岛素信号传导过程中任一环节出现障碍，均可导致胰岛素抵抗的发生。胰岛素传递的信号通路肥胖相关胰岛素抵抗的机制研究—慢性炎症机制•胰岛素抵抗与2型糖尿病等多种代谢性疾病相关，但是其发生机制至今仍未阐明。近年来越来越多的研究资料表明，炎症反应是肥胖相关胰岛素抵抗发生的重要机制。从16年前发现第一个与肥胖相关胰岛素抵抗有密切关系的炎性细胞因子―肿瘤坏死因子α（Tumornecrosisfactorα，TNFα）以来，炎症机制已经成为肥胖相关胰岛素抵抗的研究热点。之后，人们发现肥胖时脂肪组织还可高表达多种细胞因子、趋化因子和蛋白，如C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉样蛋白A（serumamyloidA）、视黄醇结合蛋白4（retinol-bindingprotein4）等等。•值得注意的是，此种肥胖状态下的炎症反应是一种低程度的慢性炎症，是体内长期营养及代谢物质过剩所引发的持久性的慢性炎症反应炎性细胞因子•肿瘤坏死因子α（TNFα）：•TNFα是主要由单核细胞、巨噬细胞分泌的炎性细胞因子，它在调节脂肪代谢、凝结反应和内皮细胞功能方面具有重要作用。•主要作用机制：1.下调胰岛素信号传导通路的相关蛋白的表达水平。2.抑制胰岛素信号传导通路的相关蛋白的活化。3.破坏参与脂肪组织胰岛素信号传导的转录因子的活性。•白细胞介素-6（IL-6）：•IL-6是由T细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等产生的一种多功能炎性细胞因子。它在免疫调节、抗感染、诱导急性期反应蛋白和调节肿瘤生长等方面发挥重要作用。•主要作用机制：1.下调IRS-1、Glut4基因的表达。2.降低胰岛素受体IR的自体磷酸化，诱导胰岛素受体底物IRS-1丝氨酸残基磷酸化，抑制IRS-1和IRS-2酪氨酸残基磷酸化，阻碍胰岛素信号传导。3.下调参与脂肪组织胰岛素信号传导的转录因子PPAR-γ基因的表达。4.抑制PI3K的活性，抑制胰岛素信号传导。炎症信号传导途径1.核因子κB抑制蛋白激酶β[inhibatorofnuclearfactorkappaB（NF-κB）kinaseβ，IKKβ]•NF-κB是一种广泛存在于多种细胞内的核转录因子，调节细胞因子、趋化因子、黏附因子、生长因子、免疫受体等基因的表达，影响机体内的炎症反应、免疫反应、细胞分化、细胞凋亡、肿瘤生长等多种生物学功能。•在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白IκB结合并滞留在细胞浆中。多种外部刺激因素如细胞因子（如TNFα、IL-6）、应激反应（如缺氧）、细菌及其产物（如LPS）、病毒（如HIV）等可以激活IKK，引起IκB磷酸化、泛素化、然后降解，活化的NF-κB二聚体进入细胞核，调节相应基因的转录。2.c-Jun氮末端激酶（JNK）•NK由3个基因编码，JNK1和JNK2在组织中广泛存在，而JNK3主要在脑、心脏和睾丸中特异性表达。•近来研究显示，JNK是肥胖相关胰岛素抵抗的重要调节蛋白。在肥胖小鼠的肝脏、脂肪和肌肉组织中，JNK活性均明显升高。TNFα和FFA均可以激活JNK，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，损害胰岛素信号传导。•IKK复合物主要由三个亚基组成：IKKα、IKKβ、IKKγ。•IKKα和IKKβ是催化亚单位，具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性，可使IκB磷酸化。二者结构相似，都含有N端蛋白激酶催化区（KD），中间亮氨酸拉链结构（LZ）和C端螺旋-环-螺旋基序（HLH）。•KD结构是IKK的功能结构域，磷酸化后可表现出激酶活性。•LZ结构是IKKα和IKKβ形成二聚体实现激酶活性所必需的。•HLH基序可与KD相互作用从而调节IKK的活性。•IKKγ是调节亚单位，可改变IKKα和IKKβ的构象从而调节其激酶活性。•IKKγ没有KD结构域，而是由三个卷曲螺旋（coiledcoilregions，CC1-3）、一个LZ结构和C端锌指结构（zincfinger，ZF）组成。IKKβ可以直接刺激IRS-1丝氨酸抑制性磷酸化，损害胰岛素信号传导。更重要的是IKKβ激活核转录因子NF-κB，后者激活包括TNFα和IL-6在内的多种炎性细胞因子的基因转录，进一步抑制胰岛素信号传导。因此，IKKβ信号通路的激活是导致细胞因子炎症反应和胰岛素抵抗的重要调节因素。脂肪组织——功能•脂肪代谢过程：脂肪细胞是脂肪组织最主要的细胞类型，也是调节TAG和FFA代谢的重要场所。•①脂肪生成过程：脂肪生成是甘油酯化脂肪酸FA合成TAG的过程。•②脂解反应：储存在脂滴中的TAG主要被脂肪三酯酰甘油酯酶（ATGL；又称desnutrin）水解产生DAG。单酰甘油酯酯酶（monoglyceridelipase，MGL）逐步水解DAG，最终产生游离脂肪酸（FFA）和甘油（glycerol）。•脂肪组织是内分泌器官•脂肪细胞可以分泌产生多种细胞因子和脂肪因子，参与调节葡萄糖代谢（如脂联素）、脂肪代谢（如瘦素）、炎症反应（如TNFα、IL-6）、凝结反应（如PAI-1）、免疫反应（如MCP-1）等多种生物学功能，进一步影响肌肉、肝脏、血管系统和脑等多种组织器官的功能作用]。脂肪因子是主要来源于脂肪组织的细胞因子，主要包括瘦素，脂联素等，它们在肥胖、胰岛素抵抗及相关的炎症反应中有重要作用。肥胖导致脂肪组织功能异常•脂肪细胞是脂肪组织的主要细胞类型，另外脂肪组织还含有血管基质细胞成分，主要包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和前脂肪细胞。肥胖状态下，脂肪组织常伴有大量巨噬细胞浸润。在此过程中，脂肪细胞源性的炎性细胞因子（TNFα、IL-6等）和趋化因子（MCP-1、MCP-2、MCP-3等）发挥了重要作用。•此外，脂肪组织内活化的巨噬细胞可进一步分泌TNFα、IL-6、MCP-1等，参与调节脂肪细胞的异常分泌。两者通过旁分泌方式相互作用，引发肥胖状态下的脂肪组织功能异常。肥胖时营养物质过度聚集，脂肪组织明显增多，脂肪细胞相应增生肥大。巨噬细胞脂肪细胞TNF-α等炎性细胞因子更多FFA释放刺激脂肪细胞分泌多种细胞因子，并促进脂解反应与toll样受体-4（TLR4）结合，激活NF-κB信号脂肪组织功能异常与胰岛素抵抗•脂肪细胞是重要的胰岛素效应细胞之一，在调控脂肪代谢方面，胰岛素促进脂肪细胞存储TAG，而抑制脂肪分解。•一方面，胰岛素促进LPL催化脂蛋白分解产生的FFA转运到脂肪细胞内，酯化合成TAG；另一方面胰岛素抑制HSL，限制脂肪动员，减少FFA释放入血。•肥胖时脂肪组织功能异常，脂肪细胞和巨噬细胞都分泌多种炎性细胞因子（如TNFα、IL-6），激活炎性信号通路（如IKKβ、JNK）。炎症信号通路的激活破坏胰岛素信号通路，从而导致胰岛素抵抗。在胰岛素抵抗状态下，对抗脂解作用明显减弱，脂肪细胞释放FFA明显增多，进一步加剧脂肪组织胰岛素抵抗状态。肥胖时血浆FFA浓度持续升高，将导致肝脏和肌肉等组织的系统性胰岛素抵抗，同时升高VLDL浓度。FFA与胰岛素抵抗•血浆FFA水平增加可激活IKKβ/NF-κB信号传导通路，刺激肝脏TNFα、IL-6等多种炎性细胞因子和MCP-1等趋化因子的表达。以往的研究也证实，FFA主要通过IKKβ炎性信号通路刺激脂肪细胞分泌炎性细胞因子和趋化因子（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP1α、MRP-1、MRP-2）。这些结果表明肥胖时发生的炎症反应和巨噬细胞浸润与FFA的作用密切相关。目前，FFA诱发胰岛素抵抗的确切机制仍有待研究。已有研究证实，FFA可以通过多种途径损害胰岛素信号传导，抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取过程。FFA激活NF-κB和PKC，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，使胰岛素诱导的葡萄糖摄取和代谢受抑。肌肉组织FFA可激活p38MAPK，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化及其下游激酶PI3K和AKT的活性，抑制胰岛素信号传导。在肝细胞脂肪细胞FFA可激活JNK和IKKβ/NF-κB炎症信号通路，同时影响胰岛素信号传导各种相关蛋白的表达—抑制IR和IRS-1酪氨酸磷酸化、抑制激酶PI3和AKT的磷酸化，损害Glut4的细胞内转位，影响葡萄糖的吸收，从而诱发胰岛素抵抗。FFA刺激激活炎症反应和胰岛素抵抗的确切机制仍有待进一步阐明。内质网应激与肥胖相关的胰岛素抵抗•内质网应激（ERstress）：在多种生物化学及生理学因素作用下，内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白质聚集，产生蛋白质毒性，